研究表明：阿尔茨海默病候选药物可逆转更广泛的衰老

研究表明：阿尔茨海默病候选药物可逆转更广泛的衰老

萨尔克研究所研究人员表明，两种实验性阿尔茨海默病药物如何保护小鼠大脑免受衰老其他方面的影响

拉霍亚——在阿尔茨海默病的小鼠模型中，被称为 CMS121 和 J147 的在研候选药物可以改善记忆力并减缓脑细胞的退化。现在，索尔克研究所的研究人员已经证明了这些化合物如何也能减缓健康老年小鼠的衰老，阻止大脑在衰老过程中发生的细胞损伤，并将特定分子的水平恢复到年轻大脑的水平。.

该研究于上月发表在该期刊上 eLife, 表明这些候选药物可能可用于治疗更广泛的疾病，并指出了连接正常衰老和阿尔茨海默氏病的新途径。.

“这项研究进一步证实了这两种化合物不仅是阿尔茨海默病候选药物，而且由于其抗衰老作用，可能具有更广泛的用途，”Salk 的资深科学家、这篇新论文的共同通讯作者 Pamela Maher 说。.

衰老是阿尔茨海默病最大的风险因素——65岁以上，患病风险每增加五岁，患该病风险就会翻一倍。然而，在分子层面，科学家们并不确定大脑在衰老过程中发生了什么，从而导致了阿尔茨海默病。.

“在阿尔茨海默病药物研发中，与衰老相关的有害过程对疾病的贡献在很大程度上被忽视了，”该论文的通讯作者、索尔克研究所的员工科学家 Antonio Currais 说道。.

马赫 和 大卫·舒伯特, 索尔克细胞神经生物学实验室负责人, 之前开发的 CMS121 和 J147, ，具有药用特性的植物化合物的变体。这两种化合物在暴露于与衰老和阿尔茨海默病相关的细胞形式的压力时，都对维持神经元存活的能力呈阳性。此后，研究人员在疾病的动物模型中使用候选药物治疗阿尔茨海默病。但是 揭示这些化合物确切作用方式的实验 建议他们正在靶向那些也已知对寿命和衰老至关重要的分子途径。.

在新的研究中，Maher、Currais 和他们的同事们利用了一种衰老速度异常快的近交系小鼠。这些小鼠中的一部分从九个月大（相当于人类晚年）开始接受 CMS121 或 J147 的治疗。四个月后，研究小组测试了动物的记忆和行为，并分析了它们大脑中的遗传和分子标记。.

不仅接受了其中一种候选药物治疗的动物在记忆力测试中的表现优于未接受任何治疗的对照组小鼠，而且它们的脑部在细胞和分子水平上也表现出差异。特别是，与细胞能量生产结构线粒体相关的基因的表达在衰老过程中得到了CMS121和J147的保护。.

“底线是这两种化合物可以阻止与衰老相关的分子变化，”马赫说。.

更详细的实验表明，这两种药物都通过增加乙酰辅酶A（乙酰-CoA）的化学物质水平来影响线粒体。在分离的脑细胞中，当研究人员阻断一种通常会分解乙酰-CoA的酶，或者当他们添加过量的乙酰-CoA前体时，他们看到了对线粒体和能量产生的相同有益效果。脑细胞因此免受了与衰老相关的正常分子变化的影响。.

“已有来自人类研究的一些数据表明，线粒体功能在衰老过程中受到负面影响，并且在阿尔茨海默病的情境下情况更糟，”Maher 说。“这有助于巩固这种联系。”

Maher 和 Currais 正在规划未来的实验，以测试 CMS121 和 J147 对其他器官衰老的影响。他们还希望利用新结果来指导新型阿尔茨海默病药物的开发；他们推测，靶向乙酰辅酶A通路中的其他分子可能有助于治疗该疾病。.

“我们目前正在利用各种动物模型，研究这条神经保护通路如何调控线粒体生物学的特定分子方面，以及它们对衰老和阿尔茨海默病的影响，”Currais 说道。.

该研究的其他研究人员包括索尔克研究所的黄灵 (Ling Huang)、约书亚·戈德堡 (Joshua Goldberg)、格姆兹·阿特斯 (Gamze Ates)、安东尼奥·平托-杜阿尔特 (António Pinto-Duarte)、马克西姆·肖希列夫 (Maxim Shokhirev) 和大卫·舒伯特 (David Schubert)，以及斯克里普斯研究所的迈克尔·佩特拉斯切克 (Michael Petrascheck)。这项工作得到了美国国立卫生研究院、格伦医学研究基金会、希利基金会以及爱德华·n·和德拉·l·斯通纪念基金会的资助。.

大卫·舒伯特是 Abrexa 制药公司的无薪顾问，该公司正致力于开发 J147 用于阿尔茨海默病治疗。索尔克研究所拥有 CMS121 和 J147 的专利。.

DOI: 10.7554/eLife.47866