Uno studio dimostra che i farmaci candidati per l'Alzheimer invertono il processo di invecchiamento più generale

Uno studio dimostra che i farmaci candidati per l'Alzheimer invertono il processo di invecchiamento più generale

I ricercatori del Salk mostrano come due farmaci sperimentali contro l'Alzheimer proteggono il cervello dei topi da altri aspetti dell'invecchiamento

LA JOLLA—Nei modelli murini di Alzheimer, i farmaci sperimentali candidati noti come CMS121 e J147 migliorano la memoria e rallentano la degenerazione delle cellule cerebrali. Ora, i ricercatori del Salk hanno dimostrato come questi composti possano anche rallentare l'invecchiamento nei topi anziani sani, bloccando il danno alle cellule cerebrali che normalmente si verifica durante l'invecchiamento e ripristinando i livelli di specifiche molecole a quelli osservati nei cervelli più giovani.

La ricerca, pubblicata il mese scorso sulla rivista eLife, suggerisce che i farmaci candidati potrebbero essere utili per trattare una più ampia gamma di condizioni e indica un nuovo percorso che collega il normale invecchiamento al morbo di Alzheimer.

"Questo studio ha ulteriormente convalidato questi due composti non solo come candidati farmaci per l'Alzheimer, ma anche come potenzialmente più ampiamente utili per i loro effetti anti-invecchiamento", afferma Pamela Maher, scienziata senior presso Salk e co-autrice corrispondente del nuovo articolo.

L'età avanzata è il principale fattore di rischio per l'Alzheimer: dopo i 65 anni, il rischio di sviluppare la malattia raddoppia circa ogni cinque anni. Tuttavia, a livello molecolare, gli scienziati non sono certi di cosa accada nel cervello con l'invecchiamento e che contribuisca all'Alzheimer.

"Il contributo dei processi dannosi associati all'età avanzata alla malattia è stato ampiamente trascurato nella scoperta di farmaci per la malattia di Alzheimer", afferma Antonio Currais, scienziato del Salk e primo autore del nuovo articolo.

Maher e David Schubert, il capo del Laboratorio di Neurobiologia Cellulare di Salk, CMS121 e J147 precedentemente sviluppati, varianti di composti vegetali con proprietà medicinali. Entrambi i composti sono risultati positivi per la loro capacità di mantenere in vita i neuroni quando esposti a forme cellulari di stress legate all'invecchiamento e al morbo di Alzheimer. Da allora, i ricercatori hanno utilizzato i farmaci candidati per trattare l'Alzheimer in modelli animali della malattia. Ma esperimenti che rivelano esattamente come funzionano i composti hanno suggerito che stavano prendendo di mira percorsi molecolari noti anche per essere importanti nella longevità e nell'invecchiamento.

Nella nuova ricerca, Maher, Currais e i loro colleghi si sono concentrati su un ceppo di topi che invecchia insolitamente velocemente. A un sottogruppo di questi topi è stato somministrato CMS121 o J147 a partire dai nove mesi di età, l'equivalente della tarda mezza età negli esseri umani. Dopo quattro mesi, il team ha testato la memoria e il comportamento degli animali e ha analizzato i marcatori genetici e molecolari nel loro cervello.

Non solo gli animali trattati con uno dei due farmaci candidati hanno ottenuto risultati migliori nei test di memoria rispetto ai topi non trattati, ma i loro cervelli hanno mostrato differenze a livello cellulare e molecolare. In particolare, l'espressione dei geni associati alle strutture cellulari che generano energia, chiamate mitocondri, è stata preservata da CMS121 e J147 con l'invecchiamento.

"La conclusione è che questi due composti prevengono i cambiamenti molecolari associati all'invecchiamento", afferma Maher.

Esperimenti più dettagliati hanno dimostrato che entrambi i farmaci influivano sui mitocondri aumentando i livelli dell'acetil-coenzima A (acetil-CoA). Nelle cellule cerebrali isolate, quando i ricercatori hanno bloccato un enzima che normalmente scompone l'acetil-CoA, o quando hanno aggiunto quantità extra di un precursore dell'acetil-CoA, hanno osservato lo stesso effetto benefico sui mitocondri e sulla produzione di energia. Le cellule cerebrali sono diventate protette dai normali cambiamenti molecolari associati all'invecchiamento.

"Erano già disponibili dati provenienti da studi sull'uomo che dimostravano che la funzione dei mitocondri è influenzata negativamente dall'invecchiamento e che è peggiore nel contesto dell'Alzheimer", afferma Maher. "Questo contribuisce a consolidare questo collegamento".

Maher e Currais stanno pianificando futuri esperimenti per testare gli effetti di CMS121 e J147 sull'invecchiamento di altri organi. Sperano inoltre di utilizzare i nuovi risultati per orientare lo sviluppo di nuovi farmaci per l'Alzheimer; ipotizzano che colpire altre molecole nella via dell'acetil-CoA possa contribuire al trattamento della malattia.

"Stiamo utilizzando diversi modelli animali per studiare come questo percorso neuroprotettivo regola specifici aspetti molecolari della biologia mitocondriale e i loro effetti sull'invecchiamento e sull'Alzheimer", afferma Currais.

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev e David Schubert del Salk Institute, e Michael Petrascheck dello Scripps Research Institute. Il lavoro è stato finanziato da sovvenzioni dei National Institutes of Health, della Glenn Foundation for Medical Research, della Shiley Foundation e della Edward N. and Della L. Thome Memorial Foundation.

David Schubert è un consulente non retribuito di Abrexa Pharmaceuticals, un'azienda che lavora allo sviluppo di J147 per la terapia dell'Alzheimer. Il Salk Institute detiene i brevetti per CMS121 e J147.

DOI: 10.7554 / eLife.47866