Publications - Institut Salk d'études biologiques

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Howe, JR, Chan, CL, Lee, D., Blanquart, M., Lee, JH, Decoster, L., Romero, HK, Zadina, AN, Lemieux, ME, Mills, F., Desplats, PA, Tye, KM, Racine, CM Contrôle de la valence olfactive innée par des circuits amygdaliens corticaux ségrégués. (2026) Évie. 14. DOI : 10.7554/eLife.104677

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Tsuda, B., Pate, SC, Tye, KM, Siegelmann, HT, Sejnowski, TJ Les neuromodulateurs génèrent de multiples comportements pertinents au contexte dans les réseaux neuronaux récurrents. (2026) Calcul neuronal.:1-36 DOI : 10.1162/NECO.a.1489

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Cressy, J., Jia, C., Salk, J., Tye, KM Mécanismes neuronaux de l'homéostasie sociale : plasticité de la gamme dynamique. (2026) Journal of Neuroscience. 46(8). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0224-25.2025

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Mohanta, S., Tye, KM Des résultats négatifs positifs pour la compréhension de la représentation neuronale de la valence à travers le cerveau. (2025) Neuron. 113(18):2879-2882. DOI : 10.1016/j.neuron.2025.08.024

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Lee, CR, Matthews, GA, Lemieux, ME, Wasserlein, EM, Borio, M., Miranda, RL, Keyes, LR, Schneider, GP, Jia, C., Tran, A., Aloboudi, F., Chan, MG, Peroni, E., Pereira, G., López-Moraga, A., Pallé, A., Kimchi, EY, Padilla-Coreano, N., Wichmann, R., Tye, KM Les projections de dopamine séparables du raphé dorsal imitent les facettes d'un état de solitude. (2025) Évie. 14. DOI : 10.7554/eLife.105955

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Les liens sociaux affiliatifs favorisent le bien-être et la survie chez de nombreuses espèces. L'engagement dans des interactions sociales nécessite une motivation positive ou négative, suscitée par une activité coordonnée des circuits neuronaux. Cependant, l'identité, l'interconnectivité et le codage fonctionnel de l'information sociale au sein de ces circuits restent mal compris. Nous nous intéressons ici aux projections en aval des neurones dopaminergiques du noyau du raphé dorsal (DRN) chez la souris, que nous avons précédemment impliqués dans la motivation sociale, parallèlement à un état affectif aversif. Nous montrons que trois projections DRN importantes – vers le noyau du lit de la strie terminale (BNST), l'amygdale centrale (CeA) et l'amygdale basolatérale postérieure (BLP) – jouent des rôles distincts dans le comportement, malgré une collatéralisation importante. La photoactivation de la projection DRN-CeA favorise le comportement social et la photostimulation de la projection DRN-BNST favorise le comportement exploratoire, tandis que la projection DRN-BLP favorise l'évitement des lieux, suggérant un état affectif négatif. Les régions en aval ont montré une expression de récepteurs diversifiée, orientant les neurones DRN vers une action par transmission de dopamine, de neuropeptides et de glutamate. De plus, nous avons démontré ex vivo que l'effet de la photostimulation DRN sur l'excitabilité des neurones en aval dépendait de la région et des propriétés cellulaires de base, ce qui a entraîné des réponses excitatrices dans les cellules BNST et des réponses diverses dans les CeA et BLP. Enfin, des enregistrements microendoscopiques in vivo à résolution cellulaire dans le CeA avec photostimulation DRN ont révélé une corrélation entre le comportement social et les neurones excités par des stimuli sociaux, suggérant qu'une augmentation du tonus dopaminergique pourrait recruter différents neurones CeA dans des ensembles sociaux. Collectivement, ces caractéristiques du circuit pourraient faciliter une réponse coordonnée, mais flexible, en présence de stimuli sociaux, qui peut être guidée de manière flexible en fonction de l'état de besoin homéostatique social interne de l'individu.

Tye, K., Jia, C., Tran, A., Aloboudi, F., Say, E., Thao, N., Lee, C., Batra, K., Nguyen, A., Bal, A., Delahanty, J., Chan, M., Keyes, L., Patel, R., Wichmann, R., Taschbach, F., Li, Y., Benna, M., Pereira, T., Li, H., Nono, N. L'exclusion sociale amplifie les réponses comportementales à la douleur physique via la neuromodulation insulaire. (2025) Surface de la résidence DOI : 10.21203/rs.3.rs-6615222/v1

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Allsop, AS, Tye, KM, Krystal, JH L'homéostasie sociale : un nouveau paradigme pour le diagnostic et le traitement de la santé mentale. (2025) Psychiatrie biologique. 97(10):932-935. DOI : 10.1016/j.biopsych.2025.03.007

Ramot, A., Taschbach, FH, Yang, YC, Hu, Y., Chen, Q., Morales, BC, Wang, XC, Wu, A., Tye, KM, Benna, MK, Komiyama, T. L'apprentissage moteur affine l'influence thalamique sur le cortex moteur. (2025) Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-08962-8

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Jia, C., Tran, A., Aloboudi, F., Say, E., Thao, N., Lee, CR, Batra, K., Nguyen, A., Bal, A., Nono, NN, Delahanty, J., Chan, MG, Keyes, LR, Patel, RR, Wichmann, R., Taschbach, F., Li, Y., Benna, M., Pereira, TD, Li, H., Tye, K. L'exclusion sociale amplifie les réponses comportementales à la douleur physique via la neuromodulation insulaire. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.05.09.653162

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Coley, A., Tye, K., Batra, K., Delahanty, J., Keyes, L., Pamintuan, R., Ramot, A., Hagemann, J., Lee, C., Liu, V., Adivikolanu, H., Cressy, J., Jia, C., Massa, F., LeDuke, D., Gabir, M., Durubeh, B., Linderhof, L., Patel, R., Wichmann, R., Li, H., Fischer, K., Pereira, T. Prédire le développement futur de l’anhédonie induite par le stress à partir de la dynamique corticale et de l’expression faciale. (2025) Surface de la résidence DOI : 10.21203/rs.3.rs-5537951/v1

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L'état actuel des traitements de santé mentale pour les personnes diagnostiquées avec un trouble dépressif majeur laisse des milliards de personnes avec des traitements de première intention inefficaces ou encombrés d'effets secondaires indésirables. Un obstacle majeur est que des pathologies distinctes peuvent actuellement être diagnostiquées comme une même maladie et recevoir les mêmes traitements. La clé pour développer des antidépresseurs à l'efficacité universelle est d'abord d'identifier une stratégie permettant de différencier des affections hétérogènes. La dépression majeure se caractérise par des caractéristiques caractéristiques telles que l'anhédonie et une perte de motivation, et il a été reconnu que même parmi des souris consanguines élevées dans des conditions de logement identiques, on observe une hétérogénéité dans leur sensibilité et leur résilience au stress. L'anhédonie, une affection identifiée dans de nombreux troubles neuropsychiatriques, est décrite comme l'incapacité à ressentir du plaisir et est liée à une activité anormale du cortex préfrontal médian (mPFC). Le mPFC est responsable de fonctions d'ordre supérieur, telles que le codage de valence ; cependant, on ignore encore comment l'activité de la population neuronale spécifique de valence du mPFC est affectée dans les affections anhédoniques. Pour tester cela, nous avons mis en œuvre le protocole de stress chronique léger imprévisible (CMS) chez la souris et examiné les comportements hédoniques après un stress et un traitement à la kétamine. Nous avons utilisé le clustering non supervisé pour délimiter la variabilité individuelle du comportement hédonique en réponse au stress. Nous avons ensuite réalisé une imagerie calcique à 2 photons in vivo afin de suivre longitudinalement la dynamique de la population neuronale spécifique à la valence du mPFC lors d'une tâche de discrimination pavlovienne. Les souris soumises à un stress chronique léger ont montré un effet atténué dans le rapport des réponses de la population neuronale du mPFC aux récompenses par rapport aux punitions après un stress, effet qui rebondit après un traitement à la kétamine. De plus, un classificateur linéaire a révélé que nous pouvons décoder la susceptibilité au stress chronique léger en fonction des propriétés de codage de la valence du mPFC avant l'exposition au stress et de l'expression comportementale de la susceptibilité. Enfin, nous avons utilisé des outils de vision par ordinateur de suivi de pose sans marqueur pour prédire si une souris deviendrait résiliente ou susceptible en fonction des expressions faciales lors d'une tâche de discrimination pavlovienne. Ces résultats indiquent que les propriétés de codage de valence et le comportement du mPFC sont prédictifs des états anhédoniques. Globalement, ces expériences soulignent la nécessité d'une granularité accrue dans la mesure du comportement et de l'activité neuronale, car ces facteurs peuvent prédire la prédisposition à l'anhédonie induite par le stress.

Ransey, E., Thomas, GE, Wisdom, E., Almoril-Porras, A., Bowman, R., Adamson, E., Walder-Christensen, KK, White, JA, Hughes, DN, Schwennesen, H., Ferguson, C., Tye, KM, Mague, SD, Niu, L., Wang, ZW, Colón-Ramos, D., Hultman, R., Bursac, N., Dzirasa, K. Modification à long terme des circuits cérébraux chez la souris à l'aide d'une synapse électrique conçue. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.03.25.645291

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Joo, B., Tye, KM Le stress entraîne un changement de préférence sexuelle. (2025) Science. 387(6730):138-139. DOI : 10.1126/science.adu7946

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Coley, AA, Batra, K., Delahanty, JM, Keyes, LR, Pamintuan, R., Ramot, A., Hagemann, J., Lee, CR, Liu, V., Adivikolanu, H., Cressy, J., Jia, C., Massa, F., LeDuke, D., Gabir, M., Durubeh, B., Linderhof, L., Patel, R., Wichmann, R., Li, H., Fischer, KB, Pereira, T., Tye, KM Prédire le développement futur de l’anhédonie induite par le stress à partir de la dynamique corticale et de l’expression faciale. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.12.18.629202

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L'état actuel des traitements de santé mentale pour les personnes diagnostiquées avec un trouble dépressif majeur laisse des milliards de personnes avec des traitements de première intention inefficaces ou encombrés d'effets secondaires indésirables. Un obstacle majeur est que des pathologies distinctes peuvent actuellement être diagnostiquées comme une même maladie et recevoir les mêmes traitements. La clé pour développer des antidépresseurs à l'efficacité universelle est d'abord d'identifier une stratégie permettant de différencier des affections hétérogènes. La dépression majeure se caractérise par des caractéristiques caractéristiques telles que l'anhédonie et une perte de motivation, et il a été reconnu que même parmi des souris consanguines élevées dans des conditions de logement identiques, on observe une hétérogénéité dans leur sensibilité et leur résilience au stress. L'anhédonie, une affection identifiée dans de nombreux troubles neuropsychiatriques, est décrite comme l'incapacité à ressentir du plaisir et est liée à une activité anormale du cortex préfrontal médian (mPFC). Le mPFC est responsable de fonctions d'ordre supérieur, telles que le codage de valence ; cependant, on ignore encore comment l'activité de la population neuronale spécifique de valence du mPFC est affectée dans les affections anhédoniques. Pour tester cela, nous avons mis en œuvre le protocole de stress chronique léger imprévisible (CMS) chez la souris et examiné les comportements hédoniques après stress et traitement à la kétamine. Nous avons utilisé le clustering non supervisé pour délimiter la variabilité individuelle du comportement hédonique en réponse au stress. Nous avons ensuite réalisé une imagerie calcique à 2 photons pour suivre longitudinalement la dynamique de la population neuronale spécifique de la valence du mPFC lors d'une tâche de discrimination pavlovienne. Les souris soumises à un stress chronique léger ont montré un effet atténué dans le rapport des réponses de la population neuronale du mPFC aux récompenses par rapport aux punitions après stress, effet qui rebondit après traitement à la kétamine. De plus, un classificateur linéaire a révélé que nous pouvons décoder la susceptibilité au stress chronique léger en fonction des propriétés de codage de la valence du mPFC avant l'exposition au stress et de l'expression comportementale de cette susceptibilité. Enfin, nous avons utilisé des outils de vision par ordinateur de suivi de pose sans marqueur pour prédire si une souris deviendrait résiliente ou susceptible en fonction des expressions faciales lors d'une tâche de discrimination pavlovienne. Ces résultats indiquent que les propriétés de codage de la valence et le comportement du mPFC sont prédictifs des états anhédoniques. Dans l’ensemble, ces expériences soulignent la nécessité d’une granularité accrue dans la mesure du comportement et de l’activité neuronale, car ces facteurs peuvent prédire la prédisposition à l’anhédonie induite par le stress.

Howe, JR, Chan, CL, Lee, D., Blanquart, M., Romero, HK, Zadina, AN, Lemieux, ME, Mills, F., Desplats, PA, Tye, KM, Racine, CM Contrôle de la valence olfactive innée par des circuits amygdaliens corticaux ségrégués. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.06.26.600895

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Les animaux adoptent des comportements innés, qui sont des réponses stéréotypées à des stimuli spécifiques et pertinents sur le plan évolutif, en l'absence d'apprentissage ou d'expérience préalable. Ces comportements peuvent être réduits à un axe de valence, où des odeurs spécifiques évoquent l'approche ou l'évitement. L'amygdale corticale (plCoA) régule l'attraction et l'aversion innées pour les odeurs. Cependant, on sait peu de choses sur la manière dont cette zone cérébrale induit des comportements de valence motivationnelle opposée. Nous avons cherché à définir les caractéristiques du circuit de plCoA qui donnent naissance à des comportements olfactifs innés de valence. Nous avons caractérisé la physiologie, l'expression génétique et les projections de cette structure, identifiant une organisation topographique divergente qui contrôle sélectivement l'attraction et l'évitement innés pour les odeurs. Nous avons d'abord examiné les réponses évoquées par les odeurs dans ces zones et avons constaté un codage clairsemé de l'identité olfactive, mais pas de la valence. Nous avons ensuite considéré une organisation topographique et constaté que la stimulation optogénétique des domaines antérieur et postérieur de plCoA induit respectivement l'attraction et l'évitement, suggérant un axe fonctionnel pour la valence. À l'aide du séquençage d'ARN unicellulaire et spatial, nous avons identifié les types cellulaires moléculaires de plCoA, révélant un gradient antéropostérieur dans les types cellulaires, où les neurones glutamatergiques antérieurs expriment préférentiellement . L'activation de ces types cellulaires respectifs récapitule les comportements de valence appétitifs et aversifs, et l'inhibition chimiogénétique révèle la nécessité partielle de réponses de valence aux odeurs innées appétitives ou aversives. Enfin, nous avons identifié des circuits organisés topographiquement définis par des projections, où les neurones antérieurs se projettent préférentiellement vers l'amygdale médiane et les neurones postérieurs vers le noyau accumbens, qui sont respectivement suffisantes et nécessaires à la valence olfactive innée négative et positive. Ensemble, ces données améliorent notre compréhension de la manière dont le système olfactif génère une attraction et un évitement stéréotypés et câblés, et étayent un modèle selon lequel des populations distinctes de plCoA, réparties topographiquement, dirigent les réponses de valence olfactive innées en signalant à des cibles de valence divergentes, reliant l'identité olfactive en amont aux comportements de valence en aval, via un code de population. Il s'agit d'un nouveau motif de circuit dans lequel le codage de valence est représenté non pas par les propriétés de déclenchement des neurones individuels, mais par un codage d'identité au niveau de la population, acheminé via des cibles divergentes pour assurer une valence distincte.

Tye, KM, Miller, EK, Taschbach, FH, Benna, MK, Rigotti, M., Fusi, S. Sélectivité mixte : calculs cellulaires pour la complexité. (2024) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2024.04.017

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Lin, A., Akafia, C., Dal Monte, O., Fan, S., Fagan, N., Putnam, P., Tye, KM, Chang, S., Ba, D., Allsop, AS Une méthode impartiale permettant de partitionner diverses réponses neuronales en ensembles fonctionnels révèle une dynamique de population interprétable au cours du comportement social inné. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.05.08.593229

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Tye, K., Patel, R., Patarino, M., Kim, K., Pamintuan, R., Taschbach, F., Li, H., Lee, C., Hoek, A., Castro, R., Cazares, C., Miranda, R., Jia, C., Delahanty, J., Batra, K., Keyes, L., Libster, A., Wichmann, R., Pereira, T., Benna, M. L'isolement social sollicite les circuits amygdaliens-corticaux pour intensifier la consommation d'alcool. [Préimpression] (2024) Surface de la résidence DOI : 10.21203/rs.3.rs-4033115/v1

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Comment les facteurs sociaux influencent-ils le cerveau et contribuent-ils à une augmentation de la consommation d'alcool ? Nous avons constaté que le rang social prédit la consommation d'alcool, les subordonnés buvant plus que les dominants. De plus, l'isolement social accroît la consommation d'alcool, affectant particulièrement les subordonnés dont la consommation augmente plus que les dominants. Grâce à l'imagerie calcique à résolution cellulaire, nous montrons que le circuit amygdale basolatérale-cortex préfrontal médian (BLA-mPFC) prédit la consommation d'alcool en fonction du rang, contrairement à l'activité non spécifique du BLA. Le circuit BLA-mPFC devient hyperexcitable pendant l'isolement social, détectant ainsi les états d'isolement social. L'imitation des augmentations observées de l'activité du BLA-mPFC par optogénétique a suffi à augmenter la consommation d'alcool, suggérant que le circuit BLA-mPFC pourrait être un substrat neuronal de l'impact négatif de l'isolement social. Afin de tester l'hypothèse selon laquelle le circuit BLA-mPFC transmet un signal induit par l'isolement social pour motiver la consommation d'alcool, nous avons d'abord déterminé si ce circuit détecte des informations sociales. En combinant l'optogénétique à l'imagerie calcique et au suivi des poses par vision artificielle, nous avons découvert que le circuit BLA-mPFC régit le comportement social et la représentation neuronale des contacts sociaux. Nous montrons également que la stimulation BLA-mPFC imite le codage du saccharose et de l'alcool par le mPFC induit par l'isolement social, et que l'inhibition du circuit BLA-mPFC diminue la consommation d'alcool après l'isolement social. Collectivement, ces données suggèrent que le circuit amygdalo-cortical reflète un état de codage neuronal similaire à l'isolement social et sous-tend la consommation d'alcool associée à cet isolement.

Kimchi, EY, Burgos-Robles, A., Matthews, GA, Chakoma, T., Patarino, M., Weddington, JC, Siciliano, C., Yang, W., Foutch, S., Simons, R., Fong, MF, Jing, M., Li, Y., Polley, DB, Tye, KM La contingence des récompenses déclenche la suppression cholinergique sélective des neurones de l'amygdale. (2024) Évie. 12. DOI : 10.7554/eLife.89093

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LeDuke, DO, Borio, M., Miranda, R., Tye, KM Anxiété et dépression : un modèle descendant et ascendant du fonctionnement du circuit. (2023) Ann NY Acad Sci. DOI : 10.1111/nyas.14997

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Chen, Z., Zhang, R., Fang, HS, Zhang, YE, Bal, A., Zhou, H., Rock, RR, Padilla-Coreano, N., Keyes, LR, Zhu, H., Li, YL, Komiyama, T., Tye, KM, Lu, C. AlphaTracker : un outil de suivi multi-animaux et d'analyse comportementale. (2023) Front Behav Neurosci. 17:1111908. DOI : 10.3389/fnbeh.2023.1111908

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Leppla, CA, Keyes, LR, Glober, G., Matthews, GA, Batra, K., Jay, M., Feng, Y., Chen, HS, Mills, F., Delahanty, J., Olson, JM, Nieh, EH, Namburi, P., Wildes, C., Wichmann, R., Beyeler, A., Kimchi, EY, Tye, KM Le thalamus envoie des informations sur l'excitation mais pas sur la valence à l'amygdale. (2022) Psychopharmacologie (Berl). DOI: 10.1007/s00213-022-06284-5

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Mills, F., Lee, CR, Howe, JR, Li, Shao, Keisler, MN, Lemieux, ME, Taschbach, FH, Keyes, LR, Borio, M., Chen, HS, Patel, RR, Gross, Al, Delahanty, J., Cazares, C., Maree, L., Wichmann, R., Pereira, TD, Benna, MK, Root, CM, Tye, KM Les neurones de la zone de transition amygdalostriatale codent une valence soutenue pour diriger les comportements conditionnés (2022) bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.10.28.514263

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Afin de réagir de manière appropriée aux menaces environnementales, le cerveau doit déterminer rapidement si un stimulus est important et s'il est positif ou négatif, puis utiliser cette information pour orienter les réponses comportementales. Les neurones de l'amygdale sont impliqués depuis longtemps dans le codage de la valence et dans les réponses de peur aux stimuli menaçants, mais ils présentent des réponses transitoires à ces stimuli qui ne correspondent pas aux échelles de temps des réponses comportementales associées. Pendant des décennies, il existait une lacune logique dans la manière dont les réponses comportementales pouvaient être médiées sans une représentation d'ensemble de l'état interne de valence, à apparition rapide, avec un rapport signal/bruit élevé et maintenu pendant toute la durée de l'état comportemental. Nous présentons ici la zone de transition amygdalostriatale (TAs) comme une pièce manquante de ce processus hautement conservé, d'une importance capitale pour la survie, qui fait exactement cela : représente un état interne (par exemple, la peur) pouvant s'exprimer par de multiples sorties motrices (par exemple, le blocage ou la fuite). L'ASt est anatomiquement positionné comme un « raccourci » reliant le système corticolimbique (important pour l'évaluation) aux noyaux gris centraux (importants pour la sélection des actions), aux entrées de l'amygdale et aux sorties du striatum ; il est ainsi idéalement positionné pour évaluer et répondre aux menaces environnementales. À partir d'enregistrements cellulaires in vivo à résolution cellulaire, incluant électrophysiologie et imagerie calcique, nous avons constaté que les neurones ASt sont uniques : leur codage est clairsemé, leur rapport signal/bruit extrêmement élevé et ils maintiennent une réponse soutenue aux stimuli de valence négative pendant toute la durée du comportement défensif – une combinaison rare mais essentielle. Nous avons également démontré que la photostimulation de l'ASt suffit à induire des comportements de blocage et d'évitement. Grâce au séquençage d'ARN mononucléaire et au marquage d'ARN in situ, nous générons un profil complet des types cellulaires et de l'expression génique dans l'ASt, et nous avons constaté que l'ASt est génétiquement distinct des structures striatales et amygdaliennes adjacentes. Nous constatons également que l'ASt présente une proportion plus élevée de neurones exprimant Drd2 que de neurones exprimant Drd1a, une caractéristique unique par rapport aux autres régions du striatum. Grâce à l'imagerie calcique in vivo, nous démontrons que cette population Drd2+ code efficacement les stimuli de valence négative et, lors d'expériences de perte de fonction, nous constatons que l'inhibition optogénétique des neurones ASt Drd2+ entraîne une réduction significative des réponses de peur conditionnées par des signaux. Ensemble, nos résultats identifient l'ASt comme un chaînon manquant crucial, jusqu'alors méconnu, pour le codage des associations apprises et la régulation du comportement.

Padilla-Coreano, N., Tye, KM, Zelikowsky, M. Influences dynamiques sur l'encodage neuronal de la valence sociale. (2022) Examens de la nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41583-022-00609-1

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Li, H., Namburi, P., Olson, JM, Borio, M., Lemieux, ME, Beyeler, A., Calhoon, GG, Hitora-Imamura, N., Coley, AA, Libster, A., Bal, A., Jin, X., Wang, H., Jia, C., Choudhury, SR, Shi, X., Felix-Ortiz, AC, de la Fuente, V., Barth, VP, King, HO, Izadmehr, EM, Revanna, JS, Batra, K., Fischer, KB, Keyes, LR, Padilla-Coreano, N., Siciliano, CA, McCullough, KM, Wichmann, R., Ressler, KJ, Fiete, IR, Zhang, F., Li, Y., Tye, KM La neurotensine orchestre l'attribution de la valence dans l'amygdale. (2022) Nature. DOI: 10.1038 / s41586-022-04964-y

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La capacité à associer des informations temporellement séparées et à attribuer une valence positive ou négative à des signaux environnementaux est essentielle à la survie. Des études ont montré que différentes projections de l'amygdale basolatérale (BLA) sont potentialisées suite à l'apprentissage par récompense ou punition. Cependant, nous ne comprenons pas encore comment l'information spécifique à la valence est acheminée vers les neurones de l'ABL avec les projections en aval appropriées, ni comment concilier les échelles de temps inférieures à la seconde de la plasticité synaptique avec les échelles de temps plus longues séparant les signaux prédictifs de leurs résultats. Nous démontrons ici que les neurones exprimant la neurotensine (NT) du noyau paraventriculaire du thalamus (PVT) se projetant vers l'ABL (PVT-BLA:NT) interviennent dans l'attribution de valence en exerçant une modulation dépendante de la concentration de NT dans l'ABL lors de l'apprentissage associatif. Nous avons constaté que l'activation optogénétique de la projection PVT-BLA:NT favorise l'apprentissage par récompense, tandis que l'inactivation du gène NT (Nts) spécifique à la projection PVT-BLA augmente l'apprentissage par punition. En utilisant des capteurs de calcium et de NT génétiquement codés, nous avons également révélé que la dynamique du calcium dans la projection PVT-BLA:NT et les concentrations de NT dans le BLA sont améliorées après l'apprentissage de la récompense et réduites après l'apprentissage de la punition. Enfin, nous avons montré que l'inactivation du gène Nts médiée par CRISPR dans la voie PVT-BLA atténue la dynamique neuronale du BLA et la préférence pour les stratégies comportementales actives aux signaux prédictifs de récompense et de punition. En résumé, nous avons identifié le NT comme un neuropeptide qui signale la valence dans le BLA, et montré que le NT est un neuromodulateur essentiel qui orchestre l'attribution de valence positive et négative dans les neurones de l'amygdale en étendant la plasticité spécifique de la valence à des échelles de temps pertinentes pour le comportement.

Padilla-Coreano, N., Batra, K., Patarino, M., Chen, Z., Rock, RR, Zhang, R., Hausmann, SB, Weddington, JC, Patel, R., Zhang, YE, Fang, HS, Mishra, S., LeDuke, DO, Revanna, J., Li, H., Borio, M., Pamintuan, R., Bal, A., Keyes, LR, Libster, A., Wichmann, R., Mills, F., Taschbach, FH, Matthews, GA, Curley, JP, Fiete, IR, Lu, C., Tye, KM Les ensembles corticaux orchestrent la compétition sociale à travers les sorties hypothalamiques. [Pubmed] (2022) Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-04507-5

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Dwortz, MF, Curley, JP, Tye, KM, Padilla-Coreano, N. Systèmes neuronaux qui facilitent la représentation du rang social. (2022) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 377(1845):20200444. DOI : 10.1098/rstb.2020.0444

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Lee, CR, Chen, A., Tye, KM Le circuit neuronal de l'homéostasie sociale : conséquences de l'isolement social aigu ou chronique. (2021) Téléphone DOI : 10.1016/j.cell.2021.02.028

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Coley, AA, Padilla-Coreano, N., Patel, R., Tye, KM Traitement de valence dans le PFC : rapprochement des vues au niveau du circuit et au niveau du système. (2021) Int Rev Neurobiol. 158:171-212. DOI : 10.1016/bs.irn.2020.12.002

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Un élément essentiel du comportement animal est la capacité à traiter les émotions et à dissocier les valences positives et négatives en réponse à un stimulus gratifiant ou aversif. Le cortex préfrontal médian (CPm), responsable des fonctions exécutives supérieures telles que la cognition, l'apprentissage et la mémoire de travail, et également impliqué dans la sociabilité, joue un rôle majeur dans le traitement et le contrôle des émotions. Bien que l'amygdale soit largement considérée comme le « centre émotionnel », le CPm code la saillance contextuelle et induit un contrôle descendant des circuits limbiques. Le CPm peut alors conduire des réponses comportementales, via les voies cortico-striatales et cortico-cérébrales, correspondant aux stimuli émotionnels. Des données montrent que des anomalies au sein du CPm entraînent des déficits de sociabilité, des troubles de la mémoire de travail et des comportements de recherche de drogues, notamment des addictions et des troubles compulsifs, ainsi que des pathologies telles que l'anhédonie. Des études récentes examinent les effets d'un traitement anormal de la saillance sur les circuits corticaux et les populations neuronales associés à ces comportements. Dans ce chapitre, nous abordons le traitement de la valence du CPFm, les connexions neuroanatomiques et les substrats physiologiques impliqués dans les comportements associés au CPFm. Nous passons en revue des modèles neurocomputationnels et théoriques, tels que la « sélectivité mixte », qui décrivent le contrôle cognitif, l'attention et les motivations. Grâce à ces connaissances, nous décrivons les effets des déséquilibres de valence et leur influence sur les voies neuronales du CPFm qui contribuent aux déficits de la cognition sociale, tout en comprenant leurs effets sur les comportements addictifs/compulsifs et l'anhédonie.

Tomova, L., Wang, KL, Thompson, T., Matthews, GA, Takahashi, A., Tye, KM, Saxe, R. L’isolement social aigu évoque des réactions de désir au niveau du mésencéphale semblables à la faim. (2020) Nature Neuroscience. 23(12):1597-1605. DOI: 10.1038/s41593-020-00742-z

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Tsuda, B., Tye, KM, Siegelmann, HT, Sejnowski, TJ Un cadre de modélisation pour l'apprentissage adaptatif tout au long de la vie avec transfert et épargne via le contrôle dans le cortex préfrontal. (2020) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. DOI: 10.1073 / pnas.2009591117

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Wu, A., Yu, B., Chen, Q., Matthews, GA, Lu, C., Campbell, E., Tye, KM, Komiyama, T. Plasticité contextuelle des neurones nés à l'âge adulte régulée par rétroaction corticale. (2020) Progrès de la science 6(42). DOI : 10.1126/sciadv.abc8319

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Shemesh, OA, Linghu, C., Piatkevich, KD, Goodwin, D., Celiker, OT, Gritton, HJ, Romano, MF, Gao, R., Yu, CJ, Tseng, HA, Bensussen, S., Narayan, S., Yang, CT, Freifeld, L., Siciliano, CA, Gupta, I., Wang, J., Pak, N., Yoon, YG, Ullmann, JFP, Guner-Ataman, B., Noamany, H., Sheinkopf, ZR, Park, WM, Asano, S., Keating, AE, Trimmer, JS, Reimer, J., Tolias, AS, Bear, MF, Tye, KM, Han, X., Ahrens, MB, Boyden, ES Imagerie de précision du calcium des populations neuronales denses via un indicateur de calcium ciblant le corps cellulaire. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.05.029

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Tomova, L., Tye, K., Saxe, R. Les neurosciences des besoins sociaux non satisfaits. (2019) Neuroscience sociale. DOI: 10.1080 / 17470919.2019.1694580

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Siciliano, CA, Noamany, H., Chang, CJ, Brown, AR, Chen, X., Leible, D., Lee, JJ, Wang, J., Vernon, AN, Vander Weele, CM, Kimchi, EY, Heiman, M., Tye, KM Un circuit cortico-tronc cérébral prédit et régule la consommation compulsive d’alcool. (2019) Science. 366(6468):1008-1012. DOI : 10.1126/science.aay1186

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Padilla-Coreano, N., Canetta, S., Mikofsky, RM, Alway, E., Passecker, J., Myroshnychenko, MV, Garcia-Garcia, AL, Warren, R., Teboul, E., Blackman, DR, Morton, MP, Hupalo, S., Tye, KM, Kellendonk, C., Kupferschmidt, DA, Gordon, JA La transmission thêta hippocampique-préfrontale régule le comportement d'évitement. (2019) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2019.08.006

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Mobbs, D., Adolphs, R., Fanselow, MS, Barrett, LF, LeDoux, JE, Ressler, K., Tye, KM Points de vue : Approches pour définir et étudier la peur. (2019) Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-019-0456-6

Matthews, Géorgie, Tye, KM Mécanismes neuronaux de l'homéostasie sociale. (2019) Ann. NY Acad. Sci. 1457(1):5-25. DOI : 10.1111/nyas.14016

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Siciliano, Californie, Tye, KM Exploiter l’imagerie calcique pour éclairer le dysfonctionnement des circuits dans la dépendance. (2019) Alcool. 74 : 47-63. DOI : 10.1016/j.alcool.2018.05.013

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Weele, CMV, Siciliano, Californie, Tye, KM La dopamine ajuste les sorties préfrontales pour orchestrer le traitement aversif. (2018) Recherche sur le cerveau. DOI : 10.1016/j.brainres.2018.11.044

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Vander Weele, CM, Siciliano, CA, Matthews, GA, Namburi, P., Izadmehr, EM, Espinel, IC, Nieh, EH, Schut, EHS, Padilla-Coreano, N., Burgos-Robles, A., Chang, CJ, Kimchi, EY, Beyeler, A., Wichmann, R., Wildes, CP, Tye, KM La dopamine améliore le rapport signal/bruit dans le codage cortico-tronc cérébral des stimuli aversifs. (2018) Nature. 563(7731):397-401. DOI: 10.1038/s41586-018-0682-1

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Siciliano, Californie, Mills, F., Tye, KM Double menace dans la signalisation de la dopamine striatale. (2018) Nature Neuroscience. 21(10):1296-1297. DOI: 10.1038/s41593-018-0243-9

Tye, KM Motifs des circuits neuronaux dans le traitement de la valence. (2018) Neuron. 100(2):436-452. DOI : 10.1016/j.neuron.2018.10.001

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Allsop, SA, R. Wichmann, F. Mills, A. Burgos-Robles, CJ Chang, A. Felix-Ortiz, A. Vienne, A. Beyeler, EM Izadmehr, G. Glober, Cum, MI, J. Stergiadou, KK Anandalingam, K. Farris, P. Namburi, CA Leppla, JC Weddington, Nieh, EH, Smith, AC, Ba, D., Brown, EN, Tye, KM Transfert corticoamygdalien d'informations dérivées socialement Portes Apprentissage observationnel. (2018) Téléphone 173(6):1329-1342.e18. DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.004

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Tye, KM, Uchida, N. Aperçu éditorial : Neurobiologie du comportement. (2018) Opinion actuelle en neurobiologie. 49:iv-ix. DOI : 10.1016/j.conb.2018.02.019

Chatterjee, S., Sullivan, HA, MacLennan, BJ, Xu, R., Hou, Y., Lavin, TK, Lea, NE, Michalski, JE, Babcock, KR, Dietrich, S., Matthews, GA, Beyeler, A., Calhoon, GG, Glober, G., Whitesell, JD, Yao, S., Cetin, A., Harris, JA, Zeng, H., Tye, KM, Reid, RC, Wickersham, IR Vecteurs viraux de la rage non toxiques et mutants à double délétion pour le ciblage rétrograde des neurones de projection. (2018) Nature Neuroscience. 21(4):638-646. DOI: 10.1038/s41593-018-0091-7

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Beyeler, A., Chang, CJ, Silvestre, M., Lévêque, C., Namburi, P., Wildes, CP, Tye, KM Organisation des neurones codant la valence et définis par projection dans l'amygdale basolatérale. (2018) Rapports de cellule 22(4):905-918. DOI : 10.1016/j.celrep.2017.12.097

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Wang, W., CP Wildes, T. Pattarabanjird, MI Sanchez, GF Glober, GA Matthews, Tye, KM, Ting, AY Un facteur de transcription dépendant de la lumière et du calcium pour l'imagerie et la manipulation des neurones activés. (2017) Biotechnologie de la nature. 35(9):864-871. DOI : 10.1038/nbt.3909

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Wei, D., Allsop, S., Tye, K., Piomelli, D. Signalisation endocannabinoïde dans le contrôle du comportement social. (2017) Tendances en neurosciences. 40(7):385-396. DOI : 10.1016/j.tins.2017.04.005

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Burgos-Robles, A., Kimchi, EY, Izadmehr, EM, Porzenheim, MJ, Ramos-Guasp, WA, Nieh, EH, Felix-Ortiz, AC, Namburi, P., Leppla, CA, Presbrey, KN, Anandalingam, KK, Pagan-Rivera, PA, Anahtar, M., Beyeler, A., Tye, KM Les entrées de l'amygdale dans le cortex préfrontal guident le comportement au milieu d'indices contradictoires de récompense et de punition. (2017) Nature Neuroscience. 20(6):824-835. DOI : 10.1038/nn.4553

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Matthews, Géorgie, Tye, KM Un nouveau sujet d’actualité : les marqueurs génétiques pour la détection de la chaleur. (2016) Téléphone 167(1):43-44. DOI : 10.1016/j.cell.2016.09.016

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Nieh, EH, Vander Weele, CM, Matthews, GA, Presbrey, KN, Wichmann, R., Leppla, CA, Izadmehr, EM, Tye, KM L'entrée inhibitrice de l'hypothalamus latéral vers l'aire tegmentale ventrale désinhibe les neurones dopaminergiques et favorise l'activation comportementale. (2016) Neuron. 90(6):1286-1298. DOI : 10.1016/j.neuron.2016.04.035

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Namburi, P., Al-Hasani, R., Calhoon, GG, Bruchas, MR, Tye, KM Représentation architecturale de la valence dans le système limbique. (2016) Neuropsychopharmacology. 41(7):1697-715. DOI : 10.1038/npp.2015.358

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Felix-Ortiz, AC, Burgos-Robles, A., Bhagat, ND, Leppla, CA, Tye, KM Modulation bidirectionnelle des comportements liés à l'anxiété et aux comportements sociaux par des projections de l'amygdale vers le cortex préfrontal médian. (2016) Neuroscience. 321:197-209. DOI : 10.1016/j.neuroscience.2015.07.041

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Beyeler, A., Namburi, P., Glober, GF, Simonnet, C., Calhoon, GG, Conyers, GF, Luck, R., Wildes, CP, Tye, KM Acheminement divergent des informations positives et négatives de l'amygdale lors de la récupération de la mémoire. (2016) Neuron. 90(2):348-361. DOI : 10.1016/j.neuron.2016.03.004

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Matthews, GA, Nieh, EH, Vander Weele, CM, Halbert, SA, Pradhan, RV, Yosafat, AS, Glober, GF, Izadmehr, EM, Thomas, RE, Lacy, GD, Wildes, CP, Ungless, MA, Tye, KM Les neurones dopaminergiques du raphé dorsal représentent l’expérience de l’isolement social. (2016) Téléphone 164(4):617-31. DOI : 10.1016/j.cell.2015.12.040

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Sidor, MM, Spencer, SM, Dzirasa, K., Parekh, PK, Tye, KM, Warden, MR, Arey, RN, Enwright, JF, Jacobsen, JP, Kumar, S., Remillard, EM, Caron, MG, Deisseroth, K., McClung, CA Les pics d’activité dopaminergique diurnes entraînent des changements d’humeur rapides chez la souris. (2015) Molecular Psychiatry. 20(11):1406-19. DOI : 10.1038/mp.2014.167

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Calhoon, GG, Tye, KM Résoudre les circuits neuronaux de l’anxiété. (2015) Nature Neuroscience. 18(10):1394-404. DOI : 10.1038/nn.4101

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Adamantidis, A., Arber, S., Bains, JS, Bamberg, E., Bonci, A., Buzsáki, G., Cardin, JA, Costa, RM, Dan, Y., Goda, Y., Graybiel, AM, Häusser, M., Hegemann, P., Huguenard, JR, Insel, TR, Janak, PH, Johnston, D., Josselyn, SA, Koch, C., Kreitzer, AC, Lüscher, C., Malenka, RC, Miesenböck, G., Nagel, G., Roska, B., Schnitzer, MJ, Shenoy, KV, Soltesz, I., Sternson, SM, Tsien, RW, Tsien, RY, Turrigiano, GG, Tye, KM, Wilson, Rhode Island Optogénétique : 10 ans après ChR2 dans les neurones – points de vue de la communauté. (2015) Nature Neuroscience. 18(9):1202-12. DOI : 10.1038/nn.4106

Namburi, P., Beyeler, A., Yorozu, S., Calhoon, GG, Halbert, SA, Wichmann, R., Holden, SS, Mertens, KL, Anahtar, M., Felix-Ortiz, AC, Wickersham, IR, Gray, JM, Tye, KM Un mécanisme de circuit permettant de différencier les associations positives et négatives. (2015) Nature. 520(7549):675-8. DOI : 10.1038/nature14366

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Nieh, EH, Matthews, GA, Allsop, SA, Presbrey, KN, Leppla, CA, Wichmann, R., Neve, R., Wildes, CP, Tye, KM Décoder les circuits neuronaux qui contrôlent la recherche compulsive de saccharose. (2015) Téléphone 160(3):528-41. DOI : 10.1016/j.cell.2015.01.003

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Janak, PH, Tye, KM Des circuits au comportement dans l'amygdale. (2015) Nature. 517(7534):284-92. DOI : 10.1038/nature14188

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Sidor, MM, Davidson, TJ, Tye, KM, Gardien, MR, Diesseroth, K., McClung, CA Stimulation optogénétique in vivo du système nerveux central des rongeurs. (2015) Jupiter.(95):51483 DOI: 10.3791/51483

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Tye, KM Reprogrammation des circuits neuronaux : un nouveau paradigme pour le traitement des maladies neuropsychiatriques ? (2014) Neuron. 83(6):1259-61. DOI : 10.1016/j.neuron.2014.08.022

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Chuong, AS, Miri, ML, Busskamp, V., Matthews, GA, Acker, LC, Sørensen, AT, Young, A., Klapoetke, NC, Henninger, MA, Kodandaramaiah, SB, Ogawa, M., Ramanlal, SB, Bandler, RC, Allen, BD, Forest, CR, Chow, BY, Han, X., Lin, Y., Tye, KM, Roska, B., Cardin, JA, Boyden, ES Inhibition optique non invasive avec une rhodopsine microbienne décalée vers le rouge. (2014) Nature Neuroscience. 17(8):1123-9. DOI : 10.1038/nn.3752

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Allsop, SA, Vander Weele, CM, Wichmann, R., Tye, KM Aperçus optogénétiques sur la relation entre les comportements liés à l’anxiété et les déficits sociaux. (2014) Front Behav Neurosci. 8:241. DOI : 10.3389/fnbeh.2014.00241

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Gunaydin, LA, Grosenick, L., Finkelstein, JC, Kauvar, IV, Fenno, LE, Adhikari, A., Lammel, S., Mirzabekov, JJ, Airan, RD, Zalocusky, KA, Tye, KM, Anikeeva, P., Malenka, RC, Deisseroth, K. Dynamique de projection neuronale naturelle sous-jacente au comportement social. (2014) Téléphone 157(7):1535-51. DOI : 10.1016/j.cell.2014.05.017

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Beyeler, A., Eckhardt, Californie, Tye, KM Décrypter la fonction de la mémoire avec l'optogénétique. (2014) Prog Mol Biol Transl Sci. 122:341-90. DOI: 10.1016/B978-0-12-420170-5.00012-X

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Haws, ME, Jaramillo, TC, Espinosa, F., Widman, AJ, Stuber, GD, Sparta, DR, Tye, KM, Russo, SJ, Parada, LF, Stavarache, M., Kaplitt, M., Bonci, A., Powell, CM L'inactivation de PTEN modifie la morphologie de l'épine dendritique/protrusion, et non la densité. (2014) Journal de neurologie comparée. 522(5):1171-90. DOI : 10.1002/cne.23488

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Les mutations de la phosphatase et de l'homologue de la tensine délétés sur le chromosome 10 (PTEN) sont impliquées dans des troubles neuropsychiatriques, dont l'autisme. Des études antérieures ont montré que l'inactivation de PTEN dans les neurones in vivo entraîne une augmentation de la densité des épines et de l'activité synaptique. Afin de mieux caractériser les modifications synaptiques chez les neurones dépourvus de PTEN, nous avons examiné les effets de l'inactivation de PTEN par shRNA dans les neurones de l'amygdale basolatérale sur la densité et la morphologie des épines synaptiques en utilisant l'imagerie confocale par fluorescence. Contrairement aux études antérieures menées sur le gyrus denté, nous avons constaté que l'inactivation de PTEN dans l'amygdale basolatérale entraîne une diminution significative de la densité totale des épines dans les dendrites distales. Curieusement, cette diminution de la densité des épines est associée à une augmentation de la fréquence et de l'amplitude du courant postsynaptique excitateur miniature, suggérant une augmentation du nombre et de la fonction des épines matures. Ces résultats apparemment contradictoires ont été conciliés par une analyse de la morphologie des épines, démontrant une augmentation de la densité et de la taille des épines de champignon, avec une diminution correspondante de la densité des protubérances fines dans les segments plus distaux. La même analyse de la délétion conditionnelle de PTEN dans le gyrus denté a démontré que la perte de PTEN ne modifie pas significativement la densité totale des protubérances dendritiques dans le gyrus denté, mais diminue la densité des protubérances fines et augmente la densité des épines de champignon plus matures. Ces résultats suggèrent que, contrairement aux rapports précédents, l'inactivation de PTEN pourrait ne pas induire de spinogenèse de novo, mais pourrait au contraire augmenter l'activité synaptique en induisant la maturation morphologique et fonctionnelle des épines. De plus, l'analyse comportementale de l'inactivation de PTEN dans l'amygdale basolatérale suggère que ces changements limités au seul complexe amygdalien basolatéral pourraient ne pas être suffisants pour induire une augmentation des comportements liés à l'anxiété.

Lammel, S., Tye, KM, Gardien, MR Progrès dans la compréhension des troubles de l'humeur : dissection optogénétique des circuits neuronaux. (2014) Gènes, cerveau et comportement. 13(1):38-51. DOI : 10.1111/gbb.12049

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Félix-Ortiz, AC, Tye, KM Les entrées de l'amygdale dans l'hippocampe ventral modulent de manière bidirectionnelle le comportement social. (2014) Journal of Neuroscience. 34(2):586-95. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4257-13.2014

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Felix-Ortiz, AC, Beyeler, A., Seo, C., Leppla, CA, Wildes, CP, Tye, KM Les entrées BLA vers vHPC modulent les comportements liés à l'anxiété. (2013) Neuron. 79(4):658-64. DOI : 10.1016/j.neuron.2013.06.016

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Nieh, EH, Kim, SY, Namburi, P., Tye, KM Dissection optogénétique des circuits neuronaux sous-jacents à la valence émotionnelle et aux comportements motivés. (2013) Recherche sur le cerveau. 1511:73-92. DOI : 10.1016/j.brainres.2012.11.001

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Les circuits neuronaux sous-jacents à la valence émotionnelle et aux comportements motivés sont distants de plusieurs synapses, à la fois des entrées sensorielles définies et des sorties motrices quantifiables. L'électrophysiologie nous a fourni un moyen approprié d'observer l'activité neuronale pendant le comportement, mais les méthodes de contrôle de l'activité pour l'étude des comportements motivés se sont révélées inadéquates : la stimulation électrique manque de spécificité cellulaire et la manipulation pharmacologique manque de résolution temporelle. L'émergence récente des outils optogénétiques offre un nouveau moyen d'établir des relations causales entre l'activité neuronale et le comportement. L'optogénétique, l'utilisation de protéines photo-activées et génétiquement codables, permet de moduler des éléments spécifiques des circuits neuronaux avec une précision de l'ordre de la milliseconde. La capacité de contrôler des types cellulaires individuels, et même des projections entre des régions distales, nous permet d'étudier la connectivité fonctionnelle de manière causale. La principale conséquence d'un contrôle plus précis de l'activité neuronale a été la caractérisation de circuits neuronaux individuels au sein de régions anatomiques cérébrales comme des unités fonctionnelles définies. Au sein du système dopaminergique mésolimbique, l'optogénétique a permis de séparer des sous-ensembles de neurones dopaminergiques dotés de fonctions distinctes pour le traitement de la récompense, de l'aversion et de la saillance, d'élucider les effets des neurones GABA sur le comportement et de caractériser la connectivité avec le prosencéphale et les structures corticales. Au sein du striatum, l'optogénétique a confirmé la relation d'opposition entre les neurones épineux moyens (NEM) des voies directe et indirecte, et a caractérisé l'inhibition de ces NEM par les interneurones cholinergiques. Au sein de l'hypothalamus, l'optogénétique a permis de surmonter l'hétérogénéité des types de cellules neuronales et de révéler des circuits distincts médiateurs de l'agressivité et de l'alimentation. Au sein de l'amygdale, l'optogénétique a permis d'étudier les microcircuits intra-amygdaliens ainsi que les interconnexions avec les régions distales impliquées dans la peur et l'anxiété. Dans cette revue, nous présenterons l'ensemble des études optogénétiques qui ont considérablement amélioré notre compréhension de la valence émotionnelle et des comportements motivés. Cet article fait partie d'un numéro spécial intitulé « Optogénétique » (7e BRES).

Kim, SY, Adhikari, A., Lee, SY, Marshel, JH, Kim, CK, Mallory, CS, Lo, M., Pak, S., Mattis, J., Lim, BK, Malenka, RC, Warden, MR, Neve, R., Tye, KM, Deisseroth, K. Des voies neuronales divergentes assemblent un état comportemental à partir de caractéristiques séparables de l’anxiété. (2013) Nature. 496(7444):219-23. DOI : 10.1038/nature12018

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Les états comportementaux chez les mammifères, comme l'anxiété, sont caractérisés par plusieurs caractéristiques régulées de manière coordonnée par diverses sorties du système nerveux, allant des schémas de choix comportementaux aux modifications physiologiques (dans l'anxiété, illustrées respectivement par l'évitement du risque et les altérations de la fréquence respiratoire). Nous étudions ici si et comment des projections neuronales définies, issues d'une seule région cérébrale coordinatrice chez la souris, pourraient médier diverses caractéristiques de l'anxiété. En intégrant des tests comportementaux, l'électrophysiologie in vivo et in vitro, la physiologie respiratoire et l'optogénétique, nous identifions un nouveau rôle surprenant pour le noyau du lit de la strie terminale (BNST) dans la modulation coordonnée de diverses caractéristiques de l'anxiété. Premièrement, deux sous-régions du BNST se sont révélées, de manière inattendue, exercer des effets opposés sur l'anxiété : l'activité ovale du BNST a favorisé plusieurs caractéristiques indépendantes de l'anxiété, tandis que l'activité antérodorsale associée au BNST a exercé une influence anxiolytique sur ces mêmes caractéristiques. Français Notamment, nous avons constaté que trois projections efférentes BNST antérodorsales distinctes – vers l'hypothalamus latéral, le noyau parabrachial et l'aire tegmentale ventrale – mettaient chacune en œuvre une caractéristique indépendante de l'anxiolyse : réduction de l'évitement du risque, réduction de la fréquence respiratoire et augmentation de la valence positive, respectivement. De plus, l'inhibition sélective des éléments de circuit correspondants chez des souris en mouvement libre a montré des effets comportementaux opposés par rapport à l'excitation, et des enregistrements in vivo pendant un comportement libre ont montré des schémas de pointe natifs dans les neurones BNST antérodorsaux qui différenciaient les environnements sûrs et anxiogènes. Ces résultats démontrent que des sous-régions BNST distinctes exercent des effets opposés dans la modulation de l'anxiété, établissent des rôles anxiolytiques séparables pour différentes projections BNST antérodorsales et illustrent les mécanismes de circuit sous-jacents à la sélection des caractéristiques pour l'assemblage de l'état anxieux.

Tye, KM, Mirzabekov, JJ, Warden, MR, Ferenczi, EA, Tsai, HC, Finkelstein, J., Kim, SY, Adhikari, A., Thompson, KR, Andalman, AS, Gunaydin, LA, Witten, IB, Deisseroth, K. Les neurones dopaminergiques modulent le codage neuronal et l’expression du comportement lié à la dépression. (2013) Nature. 493(7433):537-541. DOI : 10.1038/nature11740

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Warden, MR, Selimbeyoglu, A., Mirzabekov, JJ, Lo, M., Thompson, KR, Kim, SY, Adhikari, A., Tye, KM, Frank, LM, Deisseroth, K. Une projection neuronale du cortex préfrontal et du tronc cérébral qui contrôle la réponse aux défis comportementaux. (2012) Nature. 492(7429):428-32. DOI : 10.1038/nature11617

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On pense que le cortex préfrontal (PFC) participe au contrôle de haut niveau de la génération des comportements (y compris la décision d'exécuter des actions) ; en effet, des études d'imagerie et de lésions chez l'homme ont révélé que le dysfonctionnement du PFC peut conduire soit à des états impulsifs avec une tendance accrue à l'action, soit à des états amotivationnels caractérisés par des symptômes tels qu'une activité réduite, un sentiment de désespoir et une humeur dépressive. Compte tenu de la valence opposée de ces deux phénotypes ainsi que de la grande complexité des autres tâches attribuées au PFC, nous avons cherché à élucider le circuit du PFC qui favorise les réponses comportementales exigeantes face à des situations difficiles. Nous développons et utilisons ici une méthode quantitative d'évaluation et de contrôle continus de la réponse active à un défi comportemental, synchronisée avec l'électrophysiologie unitaire et l'optogénétique chez des rats en mouvement libre. En enregistrant les données du PFC médian (mPFC), nous avons observé que de nombreux neurones n'étaient pas simplement liés au mouvement dans leurs schémas de décharge de pointes, mais étaient modulés sélectivement à chaque instant, en fonction de la décision de l'animal d'agir dans une situation difficile. Étonnamment, nous avons ensuite constaté que l'activation directe des principaux neurones du mPFC n'avait aucun effet causal détectable sur ce comportement. Nous avons testé si ce comportement pouvait être médié causalement par une sous-classe de cellules mPFC définie par un câblage spécifique en aval. En effet, en exploitant la projection-ciblage optogénétique pour contrôler les cellules présentant des schémas de câblage efférents spécifiques, nous avons constaté que l'activation sélective des cellules mPFC se projetant vers le noyau du raphé dorsal (DRN) du tronc cérébral, un noyau sérotoninergique impliqué dans le trouble dépressif majeur, induisait un effet profond, rapide et réversible sur la sélection de l'état comportemental actif. Ces résultats pourraient être importants pour comprendre les circuits neuronaux sous-jacents aux schémas normaux et pathologiques de sélection d'action et de motivation comportementale.

Tye, KM Apports de glutamate dans le noyau accumbens : la source est-elle importante ? (2012) Neuron. 76(4):671-3. DOI : 10.1016/j.neuron.2012.11.008

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Lammel, S., Lim, BK, Ran, C., Huang, KW, Betley, MJ, Tye, KM, Deisseroth, K., Malenka, RC Contrôle spécifique de la récompense et de l'aversion dans l'aire tegmentale ventrale. (2012) Nature. 491(7423):212-7. DOI : 10.1038/nature11527

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Tye, KM, Deisseroth, K. Étude optogénétique des circuits neuronaux sous-jacents aux maladies cérébrales dans les modèles animaux. (2012) Examens de la nature Neuroscience. 13(4):251-66. DOI : 10.1038/nrn3171

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Tan, KR, Yvon, C., Turiault, M., Mirzabekov, JJ, Doehner, J., Labouèbe, G., Deisseroth, K., Tye, KM, Lüscher, C. Les neurones GABA de l'aire tectonique ventrale (ATV) entraînent une aversion conditionnée pour les lieux. (2012) Neuron. 73(6):1173-83. DOI : 10.1016/j.neuron.2012.02.015

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Mattis, J., Tye, KM, Ferenczi, EA, Ramakrishnan, C., O'Shea, DJ, Prakash, R., Gunaydin, LA, Hyun, M., Fenno, LE, Gradinaru, V., Yizhar, O., Deisseroth, K. Principes d'application des outils optogénétiques dérivés de l'analyse comparative directe des opsines microbiennes. (2011) Méthodes de la nature. 9(2):159-72. DOI : 10.1038/nmeth.1808

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Witten, IB, Steinberg, EE, Lee, SY, Davidson, TJ, Zalocusky, KA, Brodsky, M., Yizhar, O., Cho, SL, Gong, S., Ramakrishnan, C., Stuber, GD, Tye, KM, Janak, PH, Deisseroth, K. Lignées de rats pilotes de recombinase : outils, techniques et application optogénétique au renforcement médié par la dopamine. (2011) Neuron. 72(5):721-33. DOI : 10.1016/j.neuron.2011.10.028

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Stuber, GD, Sparta, DR, Stamatakis, AM, van Leeuwen, WA, Hardjoprajitno, JE, Cho, S., Tye, KM, Kempadoo, KA, Zhang, F., Deisseroth, K., Bonci, A. La transmission excitatrice de l'amygdale au noyau accumbens facilite la recherche de récompense. (2011) Nature. 475(7356):377-80. DOI : 10.1038/nature10194

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L'amygdale basolatérale (ALB) joue un rôle crucial dans l'apprentissage émotionnel, quelle que soit sa valence. On pense que la projection de l'ALB vers le noyau accumbens (NAc) module les comportements motivés déclenchés par des signaux, mais notre compréhension de l'interaction entre ces deux régions cérébrales est limitée par l'incapacité à manipuler sélectivement les éléments des circuits neuronaux de cette voie au cours du comportement. Pour contourner cette limitation, nous avons utilisé la stimulation ou l'inhibition optogénétique in vivo des fibres glutamatergiques reliant l'ALB au NAc, associée à la pharmacologie intracrânienne et à l'électrophysiologie ex vivo. Nous démontrons ici que la stimulation optique de la voie reliant l'ALB au NAc chez la souris renforce la réponse comportementale pour obtenir une stimulation optique supplémentaire de ces entrées synaptiques. La stimulation optique de ces fibres glutamatergiques nécessite une signalisation intra-NAc par le récepteur dopaminergique de type D1, mais pas par le récepteur de type D2. Une brève inhibition optique des fibres reliant le BLA au NAc a réduit la consommation de saccharose induite par un signal, démontrant ainsi le rôle important de cette voie spécifique dans le contrôle du comportement naturel lié à la récompense. De plus, bien que la stimulation optique des fibres glutamatergiques du cortex préfrontal médian vers le NAc ait également suscité des réponses synaptiques excitatrices fiables, aucun comportement d'autostimulation optique n'a été observé par l'activation de cette voie. Ces données indiquent que, si le BLA est important pour le traitement des affects positifs et négatifs, la voie glutamatergique reliant le BLA au NAc, en conjonction avec la signalisation dopaminergique dans le NAc, favorise les réponses comportementales motivées. Ainsi, la manipulation optogénétique d'entrées synaptiques anatomiquement distinctes vers le NAc révèle des propriétés fonctionnellement distinctes de ces entrées dans le contrôle des comportements de recherche de récompense.

Berndt, A., Schoenenberger, P., Mattis, J., Tye, KM, Deisseroth, K., Hegemann, P., Oertner, TG Canalrhodopsines à haute efficacité pour une stimulation neuronale rapide à faible niveau de lumière. (2011) Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique. 108(18):7595-600. DOI : 10.1073/pnas.1017210108

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Tye, KM, Prakash, R., Kim, SY, Fenno, LE, Grosenick, L., Zarabi, H., Thompson, KR, Gradinaru, V., Ramakrishnan, C., Deisseroth, K. Circuit amygdalien assurant le contrôle réversible et bidirectionnel de l'anxiété. (2011) Nature. 471(7338):358-62. DOI : 10.1038/nature09820

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L'anxiété – un état d'appréhension intense et durable en l'absence de menace immédiate – devient gravement invalidante en cas de maladie. Les troubles anxieux représentent la plus fréquente des maladies psychiatriques (prévalence à vie de 28 %) et contribuent à l'étiologie de la dépression majeure et de la toxicomanie. Bien qu'il ait été suggéré que l'amygdale, une région cérébrale importante pour le traitement des émotions, joue un rôle dans l'anxiété, les mécanismes neuronaux qui la contrôlent restent flous. Nous explorons ici les circuits neuronaux sous-jacents aux comportements anxieux en utilisant l'optogénétique avec microscopie à deux photons, des tests d'anxiété chez des souris en liberté de mouvement et l'électrophysiologie. Grâce à la capacité de l'optogénétique à contrôler non seulement les types de cellules, mais aussi les connexions spécifiques entre elles, nous avons observé qu'une stimulation optogénétique temporellement précise des terminaisons de l'amygdale basolatérale (BLA) dans le noyau central de l'amygdale (CeA) – obtenue par transduction virale du BLA avec une channelrhodopsine optimisée par codon suivie d'une illumination restreinte dans le CeA en aval – exerçait un effet anxiolytique aigu et réversible. À l'inverse, l'inhibition optogénétique sélective de la même projection par une halorhodopsine de troisième génération (eNpHR3.0) augmentait les comportements liés à l'anxiété. Il est important de noter que ces effets n'ont pas été observés avec le contrôle optogénétique direct des somas de la BLA, probablement en raison du recrutement de structures antagonistes en aval. Ensemble, ces résultats impliquent des projections BLA-CeA spécifiques comme éléments de circuit critiques pour le contrôle de l'anxiété aiguë dans le cerveau des mammifères, et démontrent l'importance du ciblage optogénétique de projections définies, au-delà du simple ciblage des types de cellules, dans l'étude de la fonction du circuit pertinente pour les maladies neuropsychiatriques.

Tye, KM, Tye, LD, Cone, JJ, Hekkelman, EF, Janak, PH, Bonci, A. Le méthylphénidate facilite la plasticité amygdalienne induite par l’apprentissage. (2010) Nature Neuroscience. 13(4):475-81. DOI : 10.1038/nn.2506

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Hopf, FW, Bowers, MS, Chang, SJ, Chen, BT, Martin, M., Seif, T., Cho, SL, Tye, K., Bonci, A. L'activité réduite du canal SK du noyau accumbens augmente la recherche d'alcool pendant l'abstinence. (2010) Neuron. 65(5):682-94. DOI : 10.1016/j.neuron.2010.02.015

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Stuber, GD, Hopf, FW, Tye, KM, Chen, BT, Bonci, A. Altérations neuroplasiques du système limbique suite à une exposition à la cocaïne ou à l'alcool. (2010) Thèmes d'actualité en neurosciences comportementales. 3:3-27. DOI: 10.1007/7854_2009_23

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Tye, KM, Cone, JJ, Schairer, WW, Janak, PH Codage neuronal de l'amygdale de l'absence de récompense lors de l'extinction. (2010) Journal of Neuroscience. 30(1):116-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4240-09.2010

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Le complexe amygdalien basolatéral (BLA) a été identifié comme une structure essentielle à la médiation de l'extinction de la peur. Cependant, le rôle fonctionnel des neurones du BLA lors de l'extinction d'un comportement de recherche de récompense est mal connu. Nous avons utilisé des procédures d'électrophysiologie in vivo chez des rats libres de leurs mouvements afin de déterminer si et comment le BLA code l'extinction de la réponse au saccharose. Nous avons enregistré 330 neurones de 15 rats lors d'une procédure d'extinction intra-séance après un entraînement avec renforcement partiel. Plusieurs populations distinctes de neurones modifient leurs profils de réponse lorsque le rat cesse de répondre au renforçateur omis. Une population de neurones (32 sur 330 ; 10 %), qui répondait sélectivement aux entrées de ports en présence, mais pas en absence, de saccharose pendant la phase de maintien, a ensuite développé une réponse phasique aux entrées de ports en l'absence de saccharose uniquement pendant la phase d'extinction. La proportion relative de ces neurones « renforcement-omission » par rat était corrélée à l'intensité de la réponse lors de l'extinction, ainsi qu'à la vitesse à laquelle le comportement de recherche de récompense s'éteignait. Une sous-population de neurones a réagi par des changements d'activité en phase opposée aux entrées de port en présence de saccharose et aux entrées de port pendant l'extinction, démontrant que les neurones BLA pourraient contribuer à la détection des différences de valeur entre les résultats attendus et réels. Une autre population de neurones (47 sur 330 ; 14 %) n'a répondu au port vide que pendant l'extinction. Étant donné que les corrélats neuronaux BLA reflètent l'omission d'une récompense attendue, ces populations neuronales pourraient contribuer à l'expression du comportement pendant l'extinction.

Tye, KM, Stuber, GD, de Ridder, B., Bonci, A., Janak, PH Le renforcement rapide des synapses thalamo-amygdales facilite l’apprentissage du signal-récompense. (2008) Nature. 453(7199):1253-7. DOI : 10.1038/nature06963

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Quels changements neuronaux sous-tendent les différences individuelles dans l'apprentissage orienté vers un but ? L'amygdale latérale (AL) joue un rôle important dans l'attribution d'une signification émotionnelle et motivationnelle à des signaux environnementaux distincts, notamment ceux qui signalent des événements gratifiants. Reconnaître qu'un signal prédit une récompense améliore la capacité d'un animal à l'acquérir ; cependant, les mécanismes cellulaires et synaptiques qui sous-tendent l'apprentissage signal-récompense restent flous. Nous montrons ici que des changements marqués dans les décharges neuronales induites par un signal et dans la force synaptique spécifique à l'entrée se produisent lors de l'acquisition réussie d'une association signal-récompense au cours d'une même séance d'entraînement. Nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques in vivo et ex vivo dans l'AL de rats entraînés à s'auto-administrer du saccharose. Nous avons observé que le succès de l'apprentissage récompense augmentait proportionnellement au nombre de neurones de l'amygdale répondant phasiquement à un signal prédictif de récompense. De plus, l'apprentissage par récompense a induit une augmentation de la force des synapses thalamiques, mais pas corticales, de l'AL, médiée par le récepteur AMPA (acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-isoxazole propionique), qui était apparente immédiatement après la première séance d'entraînement. Le niveau d'apprentissage atteint par chaque sujet était fortement corrélé au degré d'amélioration de la force synaptique. Il est important de noter que le blocage du récepteur NMDA (N-méthyl-d-aspartate) intra-AL a altéré les performances d'apprentissage par récompense et atténué l'augmentation associée de la force synaptique. Ces résultats apportent la preuve d'un lien entre la plasticité synaptique de l'AL et l'apprentissage par récompense, représentant potentiellement un mécanisme clé sous-jacent au comportement orienté vers un but.

Tye, KM, Janak, PH Les neurones de l'amygdale codent différemment la motivation et le renforcement. (2007) Journal of Neuroscience. 27(15):3937-45. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5281-06.2007

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Des études lésionnelles démontrent que le complexe amygdalien basolatéral (BLA) joue un rôle important dans l'attribution d'une signification motivationnelle aux stimuli sensoriels, mais le mode de codage de cette information est mal connu. Nous avons utilisé des techniques d'électrophysiologie in vivo pour étudier comment l'amygdale code les propriétés motivantes et renforçantes des signaux qui induisent la réactivation du comportement de recherche de récompense. Deux groupes de rats ont été entraînés à répondre à une récompense à base de saccharose. Le groupe « apparié » a été entraîné avec un signal prédictif de récompense, tandis que le groupe « non apparié » a été entraîné avec un signal présenté aléatoirement. Les deux groupes ont subi des procédures identiques d'extinction et de réactivation, au cours desquelles la récompense a été supprimée. La proportion de neurones répondant phasiquement aux signaux lors de la réactivation était significativement plus élevée dans le groupe apparié (46 sur 100) que dans le groupe non apparié (8 sur 112). Les signaux qui induisent un comportement de recherche de récompense peuvent agir comme des incitations ou des renforçateurs. Des populations distinctes de neurones ont répondu à l'indice dans des essais où l'indice agissait comme une incitation, déclenchant un état de recherche motivée de récompense, ou comme un renforçateur, soutenant une réponse instrumentale continue. La population de neurones codant la motivation incitative (34 neurones sur 46 sensibles aux indices ; 74 %) s'est éteinte en accord temporel avec une diminution du taux de réponse instrumentale. La population de neurones codant le renforcement conditionné (12 neurones sur 46 sensibles aux indices ; 26 %) a maintenu sa réponse pendant toute la durée de la réponse instrumentale renforcée par l'indice. Ces données démontrent que des populations distinctes de neurones sensibles aux indices dans le BLA codent les propriétés motivantes ou renforçantes d'un indice précédemment associé à une récompense.

Kay Tye, Ph.D.

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