Un médicament expérimental augmente les niveaux de « bonnes » graisses

Un médicament expérimental augmente les niveaux de « bonnes » graisses

Des chercheurs de Salk découvrent un moyen d'augmenter les niveaux de graisses qui combattent l'inflammation et le diabète, chez la souris

LA JOLLA — Des scientifiques du Salk and Scripps Research Institute, en collaboration avec des collaborateurs de l'entreprise pharmaceutique Lundbeck, ont identifié deux gènes capables de réguler les taux de bonnes graisses, appelés FAHFA, chez la souris. L'équipe a constaté que la perte de ces deux gènes entraînait des taux supérieurs à la normale de FAHFA bénéfiques, tandis que le blocage de leur activité par un médicament expérimental augmentait également les taux de FAHFA.

Étant donné que les FAHFA diminuent l’inflammation et augmentent la sensibilité à l’insuline, une meilleure compréhension de l’activité de leurs gènes régulateurs pourrait éventuellement conduire à des thérapies pour les personnes atteintes de diabète et d’inflammation.

« Cette étude est un excellent point de départ pour répondre à des questions importantes sur les FAHFA », déclare Alan Saghatelian, professeur aux laboratoires de la Fondation Clayton de Salk pour la biologie des peptides et auteur correspondant du nouvel article, paru dans le Journal of Biological Chemistry le 1er mai 2020. « Les cibler de cette manière pourrait avoir des implications importantes pour le traitement des maladies métaboliques et inflammatoires. »

En 2014, Saghatelian et ses collaborateurs découvert les FAHFA (abréviation d'esters d'acides gras d'acides gras hydroxylés) lors de l'étude d'une souche de souris obèses présentant une résistance inattendue au diabète. Les chercheurs ont découvert que ces souris présentaient seize fois plus de FAHFA que la normale. Les chercheurs ont ensuite démontré que les personnes prédiabétiques présentaient des taux de FAHFA inférieurs à la moyenne dans leurs graisses et leur sang. L'ensemble des résultats suggère qu'un taux élevé de FAHFA pourrait être bénéfique pour la santé. D'autres études ont également établi un lien entre les FAHFA et la réduction de l'inflammation dans l'organisme.

Bien que de nombreux types de lipides soient ingérés par l'alimentation, les acides gras saturés et gras saturés (AGFA) sont naturellement produits par l'organisme ; il est donc plus difficile d'en modifier les concentrations. Mais en 2016, l'équipe de Saghatelian, en collaboration avec Benjamin Cravatt du Scripps Research Institute, a rapporté que deux protéines, AIG1 et ADTRP, semblaient modifier les niveaux de FAHFA dans des cellules isolées.

Dans le cadre de ces nouveaux travaux, les laboratoires de Saghatelian et Cravatt, en collaboration avec le laboratoire Saez de Scripps et des partenaires industriels de Lundbeck, ont collaboré pour étudier plus en détail la régulation des FAHFA par AIG1 et ADTRP chez les animaux vivants. Les chercheurs ont constaté que lorsque les souris étaient dépourvues à la fois d'AIG1 et d'ADTRP, les taux de FAHFA dans leurs tissus adipeux étaient jusqu'à neuf fois supérieurs à ceux observés chez les souris normales. Les expériences ont confirmé que les FAHFA augmentaient car AIG1 et ADTRP n'étaient pas présents pour dégrader les graisses bénéfiques, comme ils le feraient habituellement. Cependant, aucun autre type de graisse n'était affecté.

« Cela nous indique que ces protéines sont très, très spécifiques de cette activité biochimique », explique Meriç Erikci Ertunc, chercheur postdoctoral de Salk et premier auteur du nouvel article.

Les chercheurs ont ensuite collaboré avec des chercheurs de Lundbeck pour tester une banque de composés et identifier des molécules capables de bloquer l'activité d'AIG1 et d'ADTRP. Ils en ont identifié une, appelée ABD-110207, et ont testé son effet sur des souris.

« Jusqu'à présent, nous n'avions étudié le potentiel thérapeutique des FAHFA qu'en les administrant à des souris », explique Erikci Ertunc. « Ce n'est pas une situation très naturelle, mais nous n'avions aucun autre moyen de modifier les concentrations jusqu'à ce que nous obtenions des souris dépourvues d'enzymes dégradant les FAHFA et que nous découvrions l'ABD-110207. »

Cette petite molécule, semblable à un médicament, a augmenté les taux de FAHFA, reproduisant ainsi les résultats observés chez les souris dépourvues des deux protéines. Chez ces souris, les bénéfices métaboliques observés n'ont pas été comparables à ceux observés chez les souris ayant consommé directement des FAHFA. Cela n'est pas surprenant, selon les chercheurs, étant donné que les graisses ingérées sont traitées différemment de celles produites naturellement par l'organisme.

L’équipe espère ensuite étudier davantage le rôle des FAHFA dans le corps et la manière dont leurs niveaux sont normalement régulés.

« Cela pourrait avoir des implications dans l’étude et le traitement non seulement du diabète et de l’inflammation, mais aussi de maladies comme les maladies cardiovasculaires ou même les maladies neurodégénératives dans lesquelles les FAHFA peuvent jouer un rôle », explique Saghatelian, titulaire de la chaire Dr Frederik Paulsen.

Les autres auteurs de l'étude sont Justin Wang, Dan Tan, Cynthia Donaldson, Antonio Pinto et Joan Vaughan du Salk Institute ; Bernard Kok, Enrique Saez et Benjamin Cravatt du Scripps Research Institute ; William Parsons de l'Oberlin College ; et Nhi Ngo, Kenneth Lum, Cassandra Henry, Aundrea Coppola et Micah Niphakis du Lundbeck La Jolla Research Center.

Les travaux ont été soutenus par des subventions des National Institutes of Health, du Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, du National Cancer Institute, du Dr Frederick Paulsen Chair/Ferring Pharmaceuticals et de la Hewitt Foundation for Medical Research.