Les scientifiques du TSRI et de Salk découvrent des enzymes « aberrantes » qui pourraient offrir de nouvelles cibles pour traiter le diabète et l'inflammation

Les scientifiques du TSRI et de Salk découvrent des enzymes « aberrantes » qui pourraient offrir de nouvelles cibles pour traiter le diabète et l'inflammation

LA JOLLA — Une équipe dirigée par des scientifiques de L'institut de recherche Scripps (TSRI) et le Salk Institute for Biological Studies ont découvert deux enzymes qui semblent jouer un rôle dans le métabolisme et l'inflammation et qui pourraient un jour être ciblées par des médicaments pour traiter le diabète de type 2 et les troubles inflammatoires.

Cette découverte est inhabituelle car ces enzymes ne présentent aucune ressemblance, ni dans leur structure ni dans leur séquence d'acides aminés, avec aucune classe d'enzymes connue. L'équipe de scientifiques les a néanmoins identifiées comme des membres « atypiques » de la classe des sérine/thréonine hydrolases, grâce à de nouvelles techniques de détection de l'activité biochimique.

« Une grande partie du « protéome » humain reste non caractérisée, et cet article montre comment les approches chimiques peuvent être utilisées pour découvrir des protéines d'une fonctionnalité donnée qui ont échappé à la classification basée sur la séquence ou la structure prédite », a déclaré le co-auteur principal Benjamin F. Cravatt, président du département de physiologie chimique du TSRI.

« Dans cette étude, nous avons découvert deux gènes qui contrôlent les niveaux de lipides avec une activité antidiabétique et anti-inflammatoire, suggérant des cibles intéressantes pour diabète et les maladies inflammatoires », a déclaré le co-auteur principal Alan Saghatelian, qui est titulaire de la chaire Dr. Frederik Paulsen à l'Institut Salk.

Dans l'inconnu

L'étude, qui apparaît comme un Nature Biologie chimique La publication anticipée en ligne du 28 mars 2016 a débuté comme un effort dans le laboratoire Cravatt pour découvrir et caractériser de nouvelles hydrolases à sérine/thréonine en utilisant des sondes de fluorophosphonate (FP) - des molécules qui se lient sélectivement et, en effet, marquent les sites actifs de ces enzymes.

En extrayant les protéines de liaison à la FP du protéome entier des cellules testées et en les identifiant par spectrométrie de masse, l'équipe a pu établir une correspondance quasi-totale avec des hydrolases connues. La principale protéine aberrante était une protéine appelée protéine du gène 1 induit par les androgènes (AIG1). La seule autre protéine était une cousine éloignée en termes de séquence, une protéine appelée ADTRP.

« Aucune de ces protéines n'avait été caractérisée comme une enzyme ; en fait, leur caractérisation fonctionnelle était très limitée », a déclaré William H. Parsons, chercheur associé au laboratoire Cravatt et co-auteur principal de l'étude. Des expériences sur AIG1 et ADTRP ont révélé que leur activité enzymatique est unique. « Il semble qu'elles possèdent un site actif inédit, jamais décrit dans la littérature », a ajouté Parsons.

Des tests initiaux réalisés avec différents inhibiteurs enzymatiques ont montré que l'AIG1 et l'ADTRP sont modérément inhibés par les inhibiteurs de lipases, enzymes qui dégradent les graisses et autres lipides. Mais sur quels lipides spécifiques ces enzymes atypiques récemment découvertes agissent-elles normalement ?

Régulateurs des FAHFA

À l'Institut Salk, le laboratoire Saghatelian étudiait une classe de lipides découverte en 2014. Appelées esters d'acides gras d'acides gras hydroxylés (FAHFA), ces molécules présentaient un fort potentiel thérapeutique. Saghatelian et ses collègues avaient découvert qu'une augmentation des taux d'un lipide FAHFA clé normalisait la glycémie chez les souris diabétiques et réduisait également l'inflammation.

« Le laboratoire de Ben analysait des échantillons de lipides pour identifier ceux sur lesquels leurs nouvelles enzymes fonctionnent », explique Saghatelian, ancien chercheur associé au laboratoire Cravatt. « Nous leur avons suggéré d'y ajouter des FAHFA, et ceux-ci se sont révélés être d'excellents substrats. »

Le laboratoire Cravatt a rapidement développé de puissants inhibiteurs des enzymes nouvellement découvertes, et les deux laboratoires ont commencé à travailler ensemble, en utilisant les inhibiteurs et les techniques génétiques pour explorer les fonctions des enzymes. in vitro et dans des cellules en culture. Le co-premier auteur Matthew J. Kolar, étudiant en médecine et doctorat, a réalisé la plupart des expériences dans le laboratoire de Saghatelian.

L'équipe a conclu que l'AIG1 et l'ADTRP, au moins dans les types de cellules testés, semblent fonctionner principalement pour décomposer les FAHFA et aucune autre classe majeure de lipides.

En principe, les inhibiteurs d'AIG1 et d'ADTRP pourraient être développés pour stimuler les FAHFA. « Notre prédiction », a déclaré Saghatelian, « est que si les FAHFA agissent comme nous le pensons, l'utilisation d'un inhibiteur enzymatique pour bloquer leur dégradation entraînerait une augmentation des taux de FAHFA et devrait ainsi réduire l'inflammation et améliorer la glycémie et la sensibilité à l'insuline. »

Les deux laboratoires collaborent désormais sur des études plus approfondies des nouvelles enzymes – et des avantages potentiels de leur inhibition – dans des modèles murins de diabète, d’inflammation et de maladies auto-immunes.

« L’un des aspects intéressants de cette étude », a déclaré Cravatt, « est que même pour des classes d’enzymes aussi bien étudiées que les hydrolases, il peut encore y avoir des membres cachés qui, vraisemblablement par évolution convergente, sont arrivés à ce mécanisme enzymatique de base malgré l’absence de séquence ou d’homologie structurelle. »

Les autres co-auteurs de l'étude étaient Siddhesh S. Kamat, Armand B. Cognetta III, Jonathan J. Hulce et Enrique Saez, du TSRI ; et la co-auteure principale Barbara B. Kahn du Beth Israel Deaconess Medical Center et de la Harvard Medical School.

Le financement a été assuré en partie par les National Institutes of Health des États-Unis (DA033760, DK909810), le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), le National Cancer Institute Cancer Center Support (subvention P30 [CA014195 MASS core]) et le Dr Frederick Paulsen Chair/Ferring Pharmaceuticals.

Contenu fourni par TSRI.

À propos de l'Institut Salk d'études biologiques

Le Salk Institute for Biological Studies est l'un des principaux instituts de recherche fondamentale au monde. Des professeurs de renommée internationale y explorent des questions fondamentales des sciences de la vie dans un environnement unique, collaboratif et créatif. Axés à la fois sur la découverte et sur l'encadrement des futures générations de chercheurs, les scientifiques du Salk contribuent de manière révolutionnaire à notre compréhension du cancer, du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, du diabète et des maladies infectieuses en étudiant les neurosciences, la génétique, la biologie cellulaire et végétale, ainsi que les disciplines connexes.

Les réalisations de ses professeurs ont été récompensées par de nombreuses distinctions, dont des prix Nobel et des adhésions à l'Académie nationale des sciences. Fondé en 1960 par le Dr Jonas Salk, pionnier du vaccin contre la polio, l'Institut est une organisation indépendante à but non lucratif et un monument architectural.

À propos du Scripps Research Institute

Le Scripps Research Institute (TSRI) est l'une des plus grandes organisations indépendantes à but non lucratif au monde, axée sur la recherche en sciences biomédicales. Le TSRI est reconnu internationalement pour ses contributions à la science et à la santé, notamment pour son rôle dans l'élaboration de nouveaux traitements contre le cancer, la polyarthrite rhumatoïde, l'hémophilie et d'autres maladies. Issu de la Scripps Metabolic Clinic fondée par la philanthrope Ellen Browning Scripps en 1924, l'institut emploie aujourd'hui environ 2,700 XNUMX personnes sur ses campus de La Jolla, en Californie, et de Jupiter, en Floride, où ses scientifiques de renom, dont deux lauréats du prix Nobel, travaillent à leurs prochaines découvertes. Le programme d'études supérieures de l'institut, qui délivre des doctorats en biologie et en chimie, se classe parmi les dix meilleurs du genre aux États-Unis. Pour plus d'informations, voir www.scripps.edu.