Par un retournement de situation surprenant, certaines plaques d’Alzheimer pourraient être protectrices et non destructrices

Par un retournement de situation surprenant, certaines plaques d’Alzheimer pourraient être protectrices et non destructrices

Les scientifiques de Salk découvrent que les cellules immunitaires du cerveau forment des plaques comme moyen de défense contre la maladie d'Alzheimer, suggérant une nouvelle direction thérapeutique

LA JOLLA — L'accumulation de plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau est l'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA). La plupart des thérapies conçues pour traiter la MA ciblent ces plaques, mais elles ont largement échoué lors des essais cliniques. De nouvelles recherches menées par des scientifiques de Salk bouleversent les idées reçues sur l'origine d'un type de plaque répandu, et expliquent l'échec des traitements.

La théorie traditionnelle soutient que les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies, qui éliminent les déchets, inhibent la croissance des plaques en les « mangeant ». Les scientifiques de Salk démontrent au contraire que la microglie favorise la formation de plaques à noyau dense et que cette action élimine les fines particules de plaque des neurones, provoquant ainsi la mort cellulaire. Cette recherche, publiée dans Immunologie de la nature le 15 avril 2021, suggère que les plaques à noyau dense jouent un rôle protecteur, de sorte que les traitements visant à les détruire peuvent faire plus de mal que de bien.

« Nous démontrons que les plaques à noyau dense ne se forment pas spontanément. Nous pensons qu'elles sont produites par la microglie comme mécanisme de défense ; il est donc préférable de les laisser tranquilles », explique-t-il. Greg Lemke, professeur au laboratoire de neurobiologie moléculaire de Salk. « De nombreuses démarches sont en cours pour obtenir l'approbation par la FDA d'anticorps dont le principal effet clinique est la réduction de la formation de plaques à noyau dense, mais nous avançons que la destruction de la plaque pourrait causer davantage de dommages. »

La maladie d'Alzheimer est une affection neurologique qui entraîne des pertes de mémoire, des troubles de la pensée et des changements comportementaux, qui s'aggravent avec l'âge. La maladie semble être causée par l'agrégation de protéines anormales entre les cellules cérébrales pour former les plaques caractéristiques, interrompant ainsi l'activité vitale des cellules.

Il existe de nombreuses formes de plaques, mais les deux plus courantes sont dites « diffuses » et « à noyau dense ». Les plaques diffuses sont des nuages amorphes peu structurés. Les plaques à noyau dense présentent un centre compact entouré d'un halo. Les scientifiques ont généralement admis que les deux types de plaques se forment spontanément suite à la production excessive d'une molécule précurseur appelée protéine précurseur de l'amyloïde (APP).

Mais, selon la nouvelle étude, ce sont en réalité les microglies qui forment des plaques à noyau dense à partir de fibrilles amyloïdes-bêta diffuses, dans le cadre de leur nettoyage cellulaire.

Cela s'appuie sur une découverte de 2016 Des recherches menées par le laboratoire Lemke ont montré que lorsqu'une cellule cérébrale meurt, une molécule lipidique se déplace de l'intérieur vers l'extérieur de la cellule, signalant : « Je suis mort, mange-moi. » La microglie, via des protéines de surface appelées récepteurs TAM, engloutit alors, ou « mange », la cellule morte, grâce à une molécule intermédiaire appelée Gas6. Sans récepteurs TAM et Gas6, la microglie ne peut se connecter aux cellules mortes et les consommer.

Les travaux actuels de l'équipe montrent que les cellules mortes ne sont pas les seules à présenter le signal « manger-moi » et Gas6 : les plaques amyloïdes, fréquentes dans la maladie d'Alzheimer, le sont également. À l'aide de modèles animaux, les chercheurs ont pu démontrer expérimentalement pour la première fois que la microglie dotée de récepteurs TAM mange les plaques amyloïdes via le signal « manger-moi » et Gas6. Chez les souris génétiquement modifiées dépourvues de récepteurs TAM, la microglie était incapable d'assurer cette fonction.

En creusant plus profondément, ils ont suivi les plaques à noyau dense grâce à l'imagerie en temps réel. À leur grande surprise, l'équipe a découvert qu'après qu'une cellule microgliale a ingéré une plaque diffuse, elle transfère la bêta-amyloïde engloutie vers un compartiment très acide et la transforme en un agrégat hautement compacté, lui-même transféré vers une plaque à noyau dense. Les chercheurs suggèrent qu'il s'agit d'un mécanisme bénéfique, organisant la plaque diffuse en plaque à noyau dense et débarrassant l'environnement intercellulaire des débris.

« Nos recherches semblent montrer que moins il y a de plaques à noyau dense, plus les effets néfastes semblent être importants », explique Youtong Huang, premier auteur de l'article. « Avec des plaques plus diffuses, on observe une abondance de neurites dystrophiques, un indicateur de lésions neuronales. Je ne pense pas qu'il existe une décision clinique claire quant à la forme de plaque la plus ou moins néfaste, mais nos recherches semblent montrer que les plaques à noyau dense sont un peu plus bénignes. »

Leurs résultats suggèrent de nouvelles pistes pour le développement d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer, comme l'augmentation de l'expression des récepteurs TAM sur la microglie afin d'accélérer la formation de plaques à noyau dense. L'équipe souhaite mener des études cognitives pour déterminer si l'augmentation de l'activité des récepteurs TAM microgliaux atténuerait les effets de la maladie d'Alzheimer.

Lemke, titulaire de la chaire Françoise Gilot-Salk, estime que le taux d'échec actuel de la plupart des essais cliniques sur les médicaments contre la maladie d'Alzheimer est sur le point de disparaître. « Certains affirment que l'échec relatif des essais qui détruisent les plaques à noyau dense réfute l'idée que la bêta-amyloïde soit néfaste pour le cerveau », explique Lemke. « Mais nous affirmons que la bêta-amyloïde reste clairement néfaste ; il faut simplement se demander si les plaques à noyau dense sont néfastes. »

Lemke suggère que les scientifiques qui cherchent un remède contre la maladie d'Alzheimer devraient cesser d'essayer de se concentrer sur la destruction des plaques à noyau dense et commencer à examiner des traitements qui réduisent la production de bêta-amyloïde en premier lieu ou des thérapies qui facilitent le transport de bêta-amyloïde hors du cerveau.

Les autres auteurs de l'étude sont Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O'Connor, Nasun Hah, Ling Huang et Axel Nimmerjahn de Salk.

Le travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health des États-Unis ; du Cure Alzheimer's Fund ; du Coins for Alzheimer's Research Trust ; du Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust ; des bourses d'études supérieures du Chancellor's Goeddel de l'UC San Diego, de Marguerite Vogt et du HA and Mary K. Chapman Charitable Trust ; et des bourses postdoctorales Anderson, NOMIS Foundation et Sweden-America Foundation.

DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5