Les gardiens du cerveau éliminent les neurones mourants

Les gardiens du cerveau éliminent les neurones mourants

Les scientifiques de Salk montrent comment les récepteurs immunitaires éliminent les cellules cérébrales mortes et dysfonctionnelles et comment ils pourraient être des cibles pour le traitement des maladies neurodégénératives

LA JOLLA — À l'adolescence, votre cerveau contient déjà la plupart des neurones qui vous accompagneront tout au long de votre vie. Mais certaines régions continuent de produire de nouvelles cellules nerveuses et nécessitent l'intervention de sentinelles cellulaires, des cellules immunitaires spécialisées qui protègent le cerveau en éliminant les cellules mortes ou dysfonctionnelles.

Les scientifiques de Salk ont récemment découvert l'ampleur surprenante de l'élimination des neurones morts et mourants, et ont identifié des commutateurs cellulaires spécifiques, essentiels à ce processus. Leurs travaux ont été détaillés dans Nature sur Avril 6, 2016.

« Nous avons découvert que les récepteurs des cellules immunitaires du cerveau sont essentiels à la fois pour les états sains et blessés », explique Greg Lemke, auteur principal de l'étude, professeur Salk de neurobiologie moléculaire et titulaire de la chaire Françoise Gilot-Salk. « Ces récepteurs pourraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives ou les troubles liés à l'inflammation, tels que Maladie de Parkinson. »

Il y a vingt ans, le laboratoire Lemke a découvert que les cellules immunitaires exprimaient des molécules essentielles appelées récepteurs TAM, qui sont depuis devenus un centre d'intérêt pour la recherche sur les maladies auto-immunes et le cancer dans de nombreux laboratoires. Deux de ces récepteurs TAM, baptisés Mer et Axl, aident les cellules immunitaires, appelées macrophages, à agir comme des collecteurs d'ordures, identifiant et consommant les plus de 100 milliards de cellules mortes produites chaque jour dans le corps humain.

Pour l'étude actuelle, l'équipe s'est demandé si Mer et Axl exerçaient la même fonction dans le cerveau. Des macrophages spécialisés du système nerveux central, appelés microglies, représentent environ 10 % des cellules cérébrales, où ils détectent, réagissent et détruisent les agents pathogènes. Les chercheurs ont retiré Axl et Mer de la microglie de souris par ailleurs saines. À leur grande surprise, ils ont constaté que l'absence de ces deux récepteurs entraînait une importante accumulation de cellules mortes, mais pas partout dans le cerveau. Des cadavres cellulaires n'étaient observés que dans les petites régions où se produit la production de nouveaux neurones (neurogenèse).

De nombreuses cellules meurent normalement au cours de la neurogenèse adulte, mais elles sont immédiatement dévorées par la microglie. « Il est très difficile de détecter ne serait-ce qu'une seule cellule morte dans un cerveau normal, car elles sont reconnues et éliminées très efficacement par la microglie », explique Paqui G. Través, co-auteur principal de l'article et ancien chercheur associé à Salk. « Mais dans les régions neurogéniques de souris dépourvues de Mer et d'Axl, nous avons détecté de nombreuses cellules de ce type. »

En examinant ce processus de plus près en marquant les neurones nouvellement développés dans la microglie de souris dépourvues de Mer et d'Axl, les chercheurs ont constaté un autre phénomène intéressant : le nombre de nouveaux neurones migrant vers le bulbe olfactif, ou centre olfactif, a augmenté de façon spectaculaire en l'absence d'Axl et de Mer. Les souris dépourvues de récepteurs TAM présentaient une augmentation de 70 % du nombre de cellules nouvellement générées dans le bulbe olfactif par rapport aux souris normales.

Selon Lemke, on ignore encore comment et dans quelle mesure cette croissance neuronale incontrôlée affecte l'odorat de la souris, bien que le laboratoire explore ce domaine. Cependant, le fait qu'un nombre aussi important de cellules nerveuses vivantes aient pu migrer vers le bulbe olfactif en l'absence de récepteurs suggère que Mer et Axl jouent un autre rôle que l'élimination des cellules mortes : ils pourraient également cibler des cellules vivantes, mais fonctionnellement compromises.

« Il semble qu'une part significative de la mort cellulaire dans les régions neurogènes ne soit pas due à la mort intrinsèque des cellules, mais plutôt à la microglie elle-même, qui détruit une partie des cellules par engloutissement », explique Lemke. « Autrement dit, certains de ces progéniteurs neuronaux nouveau-nés sont en réalité dévorés vivants. »

Ce n'est pas forcément une mauvaise chose dans un cerveau sain, ajoute Lemke. Le cerveau produit plus de neurones qu'il ne peut en utiliser, puis élimine les cellules inutiles. Cependant, dans un cerveau enflammé ou malade, la destruction des cellules vivantes peut se retourner contre lui.

Le laboratoire Lemke a mené une nouvelle série d'expériences pour comprendre le rôle des récepteurs TAM dans la maladie : ils ont examiné l'activité d'Axl et de Mer dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Ce modèle produit une protéine humaine présente dans une forme héréditaire de la maladie, qui entraîne une lente dégénérescence cérébrale. L'équipe a constaté qu'Axl était beaucoup plus actif dans ce contexte, ce qui concorde avec d'autres études montrant qu'une augmentation d'Axl est un indicateur fiable de l'inflammation tissulaire.

Mais les chercheurs ont eu une surprise en retirant Axl et Mer des souris parkinsoniennes. Au lieu d'être moins bien loties que les souris atteintes de la maladie mais dotées d'une microglie normale, les souris dépourvues d'Axl et Mer ont vécu plus longtemps. Cela pourrait s'expliquer par le fait qu'Axl et Mer ciblent et détruisent les neurones malades et dysfonctionnels. En présence de la maladie, le nombre de neurones dysfonctionnels pourrait être plus élevé que la normale ; Axl et Mer pourraient donc provoquer la destruction d'un trop grand nombre de neurones, accélérant ainsi la maladie.

« Il semble que nous puissions modifier l'évolution de la maladie dans un modèle animal en manipulant Axl et Mer », explique Lawrence Fourgeaud, co-auteur principal de l'article et ancien chercheur associé à Salk. L'équipe souligne la nécessité de poursuivre les recherches pour déterminer si la modulation des récepteurs TAM pourrait constituer un traitement viable pour les maladies neurodégénératives impliquant la microglie.

Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Yusuf Tufail, Humberto Leal-Bailey, Erin D. Lew, Patrick G. Burrola, Perri Callaway, Anna Zagórska et Axel Nimmerjahn du Salk Institute ; et Carla V. Rothlin de la Yale University School of Medicine.

Le travail a été soutenu par le National Institutes of Health, le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust, le Institut médical Howard Hughesainsi que, Nomis, HN et Frances C. Berger, Fritz B. Burns, HKT, Attendez, Rita Allen et Hearst fondations.