Des médicaments contre la maladie d'Alzheimer pourraient inverser le vieillissement général, selon une étude

Des médicaments contre la maladie d'Alzheimer pourraient inverser le vieillissement général, selon une étude

Des chercheurs de Salk montrent comment deux médicaments expérimentaux contre la maladie d'Alzheimer protègent le cerveau des souris contre d'autres aspects du vieillissement

LA JOLLA — Dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer, les candidats médicaments expérimentaux CMS121 et J147 améliorent la mémoire et ralentissent la dégénérescence des cellules cérébrales. Des chercheurs de Salk ont montré comment ces composés peuvent également ralentir le vieillissement chez des souris âgées en bonne santé, en bloquant les dommages aux cellules cérébrales qui surviennent normalement avec le vieillissement et en rétablissant les niveaux de molécules spécifiques à ceux observés dans les cerveaux plus jeunes.

La recherche, publiée le mois dernier dans la revue eLife, suggère que les candidats médicaments pourraient être utiles pour traiter un plus large éventail de maladies et met en évidence une nouvelle voie qui relie le vieillissement normal à la maladie d'Alzheimer.

« Cette étude a validé davantage ces deux composés non seulement comme candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer, mais aussi comme potentiellement plus largement utiles pour leurs effets anti-âge », explique Pamela Maher, scientifique senior chez Salk et co-auteur correspondant du nouvel article.

L'âge est le principal facteur de risque de la maladie d'Alzheimer : après 65 ans, le risque de développer la maladie double environ tous les cinq ans. Cependant, au niveau moléculaire, les scientifiques ne savent pas précisément ce qui se produit dans le cerveau avec le vieillissement et qui contribue à la maladie d'Alzheimer.

« La contribution des processus néfastes liés à la vieillesse à la maladie a été largement négligée dans la découverte de médicaments contre la maladie d'Alzheimer », explique Antonio Currais, scientifique de Salk et premier auteur du nouvel article.

Maher et David Schubert, le directeur du laboratoire de neurobiologie cellulaire de Salk, CMS121 et J147 précédemment développés, des variantes de composés végétaux aux propriétés médicinales. Les deux composés ont été testés positifs pour leur capacité à maintenir les neurones en vie lorsqu'ils sont exposés à des formes cellulaires de stress liées au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer. Depuis, les chercheurs ont utilisé ces candidats médicaments pour traiter la maladie d'Alzheimer dans des modèles animaux. expériences révélant exactement comment fonctionnent les composés Ils ont suggéré qu’ils ciblaient des voies moléculaires également connues pour être importantes dans la longévité et le vieillissement.

Dans cette nouvelle étude, Maher, Currais et leurs collègues se sont penchés sur une souche de souris vieillissant anormalement vite. Un sous-groupe de ces souris a reçu le CMS121 ou le J147 dès l'âge de neuf mois, soit l'équivalent de la fin de la quarantaine chez l'humain. Après quatre mois, l'équipe a testé la mémoire et le comportement des animaux et analysé les marqueurs génétiques et moléculaires de leur cerveau.

Non seulement les animaux ayant reçu l'un ou l'autre des médicaments candidats ont obtenu de meilleurs résultats aux tests de mémoire que les souris n'ayant reçu aucun traitement, mais leurs cerveaux ont également montré des différences aux niveaux cellulaire et moléculaire. En particulier, l'expression des gènes associés aux structures génératrices d'énergie de la cellule, les mitochondries, a été préservée par CMS121 et J147 avec le vieillissement.

« En fin de compte, ces deux composés empêchent les changements moléculaires associés au vieillissement », explique Maher.

Des expériences plus détaillées ont montré que les deux médicaments agissaient sur les mitochondries en augmentant les taux d'acétyl-coenzyme A (acétyl-coA). Dans des cellules cérébrales isolées, lorsque les chercheurs ont bloqué une enzyme qui dégrade normalement l'acétyl-CoA, ou lorsqu'ils ont ajouté des quantités supplémentaires d'un précurseur de l'acétyl-coA, ils ont observé le même effet bénéfique sur les mitochondries et la production d'énergie. Les cellules cérébrales ont été protégées contre les modifications moléculaires normales associées au vieillissement.

« Des études humaines indiquaient déjà que le fonctionnement des mitochondries était affecté par le vieillissement et que ce phénomène était aggravé dans le contexte de la maladie d'Alzheimer », explique Maher. « Ces résultats renforcent ce lien. »

Maher et Currais prévoient de mener de futures expériences pour tester les effets de CMS121 et J147 sur le vieillissement d'autres organes. Ils espèrent également utiliser ces nouveaux résultats pour éclairer le développement de nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer ; cibler d'autres molécules de la voie de l'acétyl-coA pourrait contribuer au traitement de la maladie, émettent-ils l'hypothèse.

« Nous utilisons désormais une variété de modèles animaux pour étudier comment cette voie neuroprotectrice régule des aspects moléculaires spécifiques de la biologie mitochondriale et leurs effets sur le vieillissement et la maladie d'Alzheimer », explique Currais.

Les autres chercheurs ayant participé à l'étude étaient Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev et David Schubert du Salk Institute, ainsi que Michael Petrascheck du Scripps Research Institute. Ces travaux ont été financés par des subventions des National Institutes of Health, de la Glenn Foundation for Medical Research, de la Shiley Foundation et de la Edward N. and Della L. Thome Memorial Foundation.

David Schubert est conseiller bénévole pour Abrexa Pharmaceuticals, une société travaillant au développement du J147 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Le Salk Institute détient les brevets du CMS121 et du J147.

DOI: 10.7554 / eLife.47866