Utilizar el “bisturí invisible” del cuerpo para extirpar el cáncer cerebral

Utilizar el “bisturí invisible” del cuerpo para extirpar el cáncer cerebral

Científicos de Salk descubren que la inmunoterapia anti-CTLA-4 extiende la vida de ratones con glioblastoma y descubren una nueva forma en que las células matan el cáncer

LA JOLLA—El glioblastoma, la forma más común y mortal de cáncer cerebral, crece rápidamente para invadir y destruir el tejido cerebral sano. El tumor envía zarcillos cancerosos al cerebro que hacen que la extirpación quirúrgica del tumor sea extremadamente difícil o imposible.

Ahora, científicos de Salk han descubierto que el tratamiento de inmunoterapia anti-CTLA-4 conduce a una supervivencia considerablemente mayor de ratones con glioblastoma. Además, descubrieron que esta terapia dependía de la infiltración de células inmunitarias llamadas células T CD4+ en el cerebro y de la activación de las actividades destructoras del tumor de otras células inmunitarias llamadas microglía, que residen permanentemente en el cerebro.

Publicado en Inmunidad el 11 de agosto de 2023, los hallazgos demuestran el beneficio de aprovechar las propias células inmunitarias del cuerpo para combatir el cáncer cerebral y podrían conducir a inmunoterapias más efectivas para tratar el cáncer cerebral en humanos.

“Actualmente no existen tratamientos efectivos para el glioblastoma, un diagnóstico que hoy en día es básicamente una sentencia de muerte”, afirma el profesor Susan Kaech, autor principal y director del Centro NOMIS para Inmunobiología y Patogénesis Microbiana. “Estamos extremadamente emocionados de encontrar un régimen de inmunoterapia que utiliza las propias células inmunes del ratón para combatir el cáncer cerebral y que conduce a una reducción considerable, y en algunos casos eliminación, del tumor.”

Cuando los tratamientos estándar contra el cáncer como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia dejan de ser efectivos, los médicos recurren cada vez más a la inmunoterapia. La inmunoterapia estimula a las propias células inmunitarias del cuerpo a buscar y destruir las células cancerosas. Aunque no es universal, la inmunoterapia funciona en muchos tumores y ha proporcionado a muchos pacientes respuestas anticancerosas fuertes y duraderas. Kaech quiso encontrar nuevas formas de aprovechar el sistema inmunitario para desarrollar tratamientos más seguros y duraderos para el cáncer cerebral.

Su equipo encontró tres herramientas de lucha contra el cáncer que han sido algo pasadas por alto en la investigación del cáncer cerebral y que pueden cooperar y atacar eficazmente el glioblastoma: un fármaco inmunoterapéutico llamado anti-CTLA-4 y dos células inmunitarias especializadas llamadas células T CD4+ y microglía.

La inmunoterapia anti-CTLA-4 funciona bloqueando la producción de la proteína CTLA-4, la cual, si no se bloquea, inhibe la actividad de las células T. Fue el primer fármaco de inmunoterapia diseñado para estimular nuestro sistema inmunológico a luchar contra el cáncer, pero pronto fue seguido por otro, el anti-PD-1, que era menos tóxico y se usó más ampliamente. Todavía se desconoce si el anti-CTLA-4 es un tratamiento eficaz para el glioblastoma, ya que el anti-PD-1 tuvo prioridad en los ensayos clínicos. Desafortunadamente, se descubrió que el anti-PD-1 era ineficaz en múltiples ensayos clínicos para el glioblastoma, un fracaso que inspiró a Kaech a ver si el anti-CTLA-4 sería diferente.

En cuanto a las células inmunitarias especializadas, las células T CD4+ a menudo son pasadas por alto en la investigación del cáncer en favor de una célula inmunitaria similar, la célula T CD8+, porque se sabe que las células T CD8+ matan directamente las células cancerosas. La microglia vive en el cerebro a tiempo completo, donde patrulla en busca de invasores y responde a los daños; si desempeñan algún papel en la muerte del tumor no estaba claro.

Primero, los investigadores compararon la esperanza de vida de ratones con glioblastoma al ser tratados con anti-CTLA-4 versus anti-PD-1. Después de descubrir que el bloqueo de CTLA-4 prolongaba considerablemente su esperanza de vida, pero el bloqueo de PD-1 no, el equipo pasó a determinar qué hacía posible ese resultado.

Descubrieron que después del tratamiento anti-CTLA-4, las células T CD4+ secretaban una proteína llamada interferón gamma que provocaba que el tumor desplegara “banderas de estrés” mientras alertaba simultáneamente a la microglía para que comenzara a devorar esas células tumorales estresadas. A medida que engullían las células tumorales, la microglía presentaba fragmentos del tumor en su superficie para mantener las células T CD4+ atentas y produciendo más interferón gamma, creando un ciclo que se repite hasta que el tumor es destruido.

“Nuestro estudio demuestra la promesa de los anti-CTLA-4 y describe un proceso novedoso en el que las células T CD4+ y otras células inmunes residentes en el cerebro se unen para eliminar células cancerosas”, dice Dan Chen, coautor principal e investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech.

Para entender el papel de la microglia en este ciclo, los investigadores colaboraron con el coautor y profesor de Salk Greg Lemke, titular de la Cátedra Françoise Gilot-Salk. Durante décadas, Lemke ha investigó moléculas críticas, llamadas receptores TAM, utilizadas por la microglía para enviar y recibir mensajes cruciales. Los investigadores descubrieron que los receptores TAM le indicaban a la microglía que absorbiera las células cancerosas en este novedoso ciclo.

“Nos quedamos asombrados por esta novedosa codependencia entre la microglía y las células T CD4+”, dice el coautor Siva Karthik Varanasi, investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech. “Ya estamos entusiasmados con tantas nuevas preguntas biológicas y soluciones terapéuticas que podrían cambiar radicalmente el tratamiento de cánceres mortales como el glioblastoma”.”

Conectar las piezas de este rompecabezas que mata el cáncer acerca a los investigadores más que nunca a la comprensión y el tratamiento del glioblastoma.

“Ahora podemos reimaginar el tratamiento del glioblastoma intentando convertir la microglía local que rodea los tumores cerebrales en destructora de tumores”, afirma Kaech, titular de la Cátedra NOMIS. “Desarrollar una asociación entre las células T CD4+ y la microglía está creando un nuevo tipo de respuesta inmune productiva que no conocíamos previamente”.”

A continuación, los investigadores examinarán si este ciclo celular que mata el cáncer está presente en casos de glioblastoma en humanos. Adicionalmente, su objetivo es estudiar otros modelos animales con subtipos de glioblastoma diferentes, ampliando su comprensión de la enfermedad y los tratamientos óptimos.

Otros autores incluyen a Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas, Shixin Ma, Carolyn O’Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng y Tony Hunter de Salk.

El trabajo fue apoyado por los National Institutes of Health (CA195613), el Cancer Research Institute, la Damon Runyon Cancer Research Foundation y una beca del National Cancer Center.

DOI: 10.1016/j.immuni.2023.07.015