29 de agosto de 2013
El modelo debería tener una aplicación generalizada para la investigación farmacéutica.
El modelo debería tener una aplicación generalizada para la investigación farmacéutica.
LA JOLLA, CA—La esquizofrenia es una de las afecciones neurológicas más devastadoras, ya que solo el 30 por ciento de los afectados se recuperan por completo. Si bien los medicamentos actuales pueden controlar la mayoría de los síntomas psicóticos, sus efectos secundarios pueden dejar a las personas tan gravemente afectadas que la enfermedad se clasifica entre las diez principales causas de discapacidad en los países desarrollados.
Ahora, en la edición de esta semana de la Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Thomas Albright y Ricardo Gil-da-Costa del Salk Institute for Biological Studies describen un sistema modelo que completa el puente entre los estudios celulares y humanos de la esquizofrenia, un avance que debería ayudar a acelerar el desarrollo de terapias para la esquizofrenia y otros trastornos neurológicos.
“Parte del terror de la esquizofrenia es que el cerebro no puede integrar adecuadamente la información sensorial, por lo que el mundo es una serie desorientadora de fragmentos de información sin relación”, dice Albright, la Cátedra Conrad T. Prebys en Investigación de la Visión. “Hemos creado un modelo que pone a prueba la capacidad de integración sensorial, lo que debería ser extremadamente útil para la investigación farmacéutica”.”
De izquierda a derecha: Gene Stoner, Raynard Fung, Ricardo Gil-da-Costa y Tom Albright.
Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos
Actualmente, más del 1.1 por ciento de la población mundial padece esquizofrenia, con un estimado de tres millones de personas solo en Estados Unidos. El costo económico es alto: en 2002, los estadounidenses gastaron casi $63 mil millones en tratamiento y manejo de la discapacidad. El costo emocional es aún mayor: el diez por ciento de las personas con esquizofrenia se suicidan por la carga de lidiar con la enfermedad.
Inicialmente, se pensó que cantidades excesivas del neurotransmisor dopamina causaban síntomas psicóticos y, de hecho, las drogas antipsicóticas actuales funcionan bloqueando la entrada de dopamina a las células cerebrales. Pero casi todas estas drogas tienen efectos secundarios cognitivos severos, lo que llevó a los investigadores a especular que algún otro mecanismo también debía estar involucrado.
Una pista importante para comprender la esquizofrenia surgió con el desarrollo de la fenciclidina (PCP) en 1956. Estaba destinada a mantener a los pacientes dormidos de forma segura durante las cirugías, pero muchos despertaron con síntomas similares a los experimentados por personas con esquizofrenia, como alucinaciones y la desorientación de sentirse “disociados” de sus extremidades, lo que provocó que el PCP fuera abandonado para fines clínicos. Una década después, fue reemplazado por un derivado llamado ketamina. En dosis lo suficientemente altas como para inducir el sueño, la ketamina es un anestésico eficaz. En dosis más bajas, produce temporalmente los mismos efectos similares a la esquizofrenia que el PCP.
Los dos fármacos forman parte de una clase llamada antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato. Esencialmente, actúan obstruyendo el mecanismo por el cual el glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio, entraría en las células cerebrales. Por lo tanto, queda claro que la disfunción de la dopamina explica algunos de los síntomas de la psicosis, aunque esa no sea probablemente la historia completa.
“Si bien la dopamina tiene un alcance limitado en el cerebro, se esperaría que cualquier disfunción en el glutamato tuviera el tipo de efectos generalizados que vemos en los trastornos perceptivos asociados con la esquizofrenia”, dice Albright. “Sin embargo, se ha debatido durante años qué neurotransmisor fue principal para estos trastornos: ¿el glutamato o la dopamina?”
De pie en el camino de una respuesta definitiva había un dilema del investigador: muchos experimentos diseñados para comprender trastornos cognitivos como la esquizofrenia o Alzheimer requieren la atención consciente de un participante, sin embargo, estos trastornos interfieren con la atención.
Para solucionar esto, los científicos recurrieron a los electroencefalogramas (EEG), que pueden usarse para detectar cambios en casos donde un sujeto no está prestando atención consciente a un estímulo, registrando las señales eléctricas del cerebro a través de electrodos colocados en un gorro. En una prueba, se reproduce una serie de tonos, pero un tono “distintivo” rompe el patrón en la secuencia. Un cerebro sano aún puede detectar fácilmente las diferencias, incluso si un participante se está concentrando en otra tarea, como leer una revista.
“La prueba funciona porque el cerebro es una máquina de predicción, está diseñado para anticipar lo que vendrá después”, dice Albright. “Si tienes una memoria de trabajo saludable, deberías ser capaz de percibir un patrón y notar cuándo algo lo viola, pero los pacientes que sufren de algunos trastornos de salud mental carecen de esa habilidad básica”.”
En su investigación más reciente, el equipo de Albright detectó la diferencia a través de dos señales, potenciales de eventos relacionados con el cerebro llamados negatividad de discrepancia (MMN) y P3. La MMN refleja la actividad cerebral diferencial ante el tono sobresaliente detectado, por debajo del nivel de conciencia. El P3 capta la siguiente fase: la orientación de la atención del sujeto hacia el tono sobresaliente.
Sin embargo, persistía una brecha en la comprensión. Si bien los científicos podían realizar trabajos celulares en modelos animales sobre la función de la dopamina frente al glutamato, y podían realizar electroencefalogramas en seres humanos, un puente entre ambos seguía siendo esquivo. Dicho puente puede ayudar a la comprensión científica de cómo funcionan los cerebros sanos y los cerebros con trastornos, desde el nivel celular hasta las múltiples interacciones entre las áreas cerebrales. Además, puede posibilitar ensayos preclínicos y clínicos que vinculen los niveles celulares y sistémicos para vías terapéuticas exitosas.
Gil-da-Costa finalmente cruzó el puente al crear la primera configuración de EEG craneal no invasiva que registra con precisión el cerebro de primates no humanos, con la misma densidad proporcional de electrodos que un casco humano y sin distorsiones en la señal causadas por un ajuste incorrecto. Esta configuración le permite obtener mediciones precisas de MMN y P3, con los mismos protocolos que se siguen en humanos. Como resultado, el laboratorio se ha acercado más que nunca a desentrañar los roles de la dopamina y el glutamato.
“Si bien los roedores son esenciales para comprender mecanismos a nivel celular o molecular, a un nivel cognitivo superior, lo mejor que se podía hacer era una especie de analogía muy general. Ahora, finalmente, podemos tener una correspondencia uno a uno”, dice Gil-da-Costa. “Para la integración sensorial, nuestros hallazgos con este modelo respaldan la hipótesis del glutamato”.”
Las compañías farmacéuticas están interesadas en el modelo, debido al potencial de pruebas más precisas y la universalidad de los ensayos MMN/P3. “Estos marcadores cerebrales son los mismos en docenas de enfermedades neurológicas, así como en traumatismos cerebrales, por lo que se pueden probar terapias potenciales no solo para la esquizofrenia, sino para afecciones como el Parkinson, el Alzheimer, el trastorno bipolar y las lesiones cerebrales traumáticas”, dice Gil-da-Costa. “Esperamos que esto ayude a iniciar una nueva era en las terapias neurológicas”.”
Otros investigadores del estudio fueron Gene R. Stoner y Raynard Fung del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
Este trabajo fue financiado por la Instituto Nacional del Ojo, el Programa de Subvenciones para la Innovación del Instituto Salk y un premio de la Fundación Catharina.
Acerca del Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más destacadas del mundo, donde un cuerpo docente de prestigio internacional investiga cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la formación de las futuras generaciones de investigadores, los científicos del Salk realizan contribuciones revolucionarias a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal, y otras disciplinas relacionadas.
Los logros del cuerpo docente han sido reconocidos con numerosos galardones, entre los que se incluyen premios Nobel y la pertenencia a la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el Dr. Jonas Salk, pionero en la vacuna contra la poliomielitis, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.
Oficina de Comunicaciones
Tel.: (858) 453-4100
press@salk.edu
