Reducir el estrés en las células T las convierte en mejores combatientes del cáncer.

Reducir el estrés en las células T las convierte en mejores combatientes del cáncer.

Investigadores de Salk descubren que las hormonas del estrés liberadas por los nervios agotan las células inmunitarias en humanos y ratones, pero los betabloqueantes pueden ayudar a revivirlas

LA JOLLA—Incluso para las células T "asesinas", células inmunitarias especializadas, la búsqueda y destrucción de células cancerosas durante todo el día puede ser agotadora. Si los científicos logran comprender por qué las células T "asesinas" se agotan, podrán crear células más resistentes para combatir el cáncer.

En un nuevo estudio, científicos del Instituto Salk descubrieron una relación entre el agotamiento de las células T asesinas y la respuesta de estrés simpático del cuerpo (“lucha o huida”) en diversos tipos de cáncer en muestras de tejido de ratón y humano. Además, el equipo encontró que la interacción entre las células T asesinas y las hormonas de la respuesta de estrés simpático puede ser inhibida con betabloqueantes, una clase de medicamentos ya utilizada en humanos para controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca, para crear células T asesinas que combatan el tumor de manera más eficiente.

Los hallazgos, publicados en Naturaleza El 20 de septiembre de 2023, establecen un nuevo vínculo entre la respuesta al estrés simpático y la forma en que el sistema inmunológico responde al cáncer. Además, demuestran el beneficio de combinar betabloqueantes con inmunoterapias existentes para mejorar el tratamiento del cáncer al potenciar la función de las células T asesinas.

“No hay duda de que la inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con cáncer, pero hay muchos pacientes para quienes no es efectiva”, dice el profesor Susan Kaech, autor principal y director del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de Salk. “Descubrir que nuestro sistema nervioso puede suprimir la función de las células inmunitarias que destruyen el cáncer abre vías completamente nuevas para pensar cómo rejuvenecer las células T en los tumores”.”

El sistema nervioso simpático es responsable de mediar la respuesta del cuerpo al estrés, también conocida como la respuesta de lucha o huida. Sin embargo, se sabía poco sobre cómo los nervios regulan la respuesta inmune a infecciones o al cáncer.

Los investigadores se enfocaron en los nervios simpáticos que inervan nuestros órganos y producen la hormona mensajera noradrenalina, que también es una hormona del estrés. Los científicos utilizaron una variedad de modelos de cáncer y enfermedades crónicas en ratones y muestras de tejido humano para estudiar cuándo y cómo las células T asesinas son influenciadas por los nervios simpáticos.

Descubrieron que los nervios simpáticos producían noradrenalina, la cual se unía a las células T asesinas utilizando un receptor llamado ADRB1. Las células T asesinas agotadas expresaban más receptores ADRB1 que sus contrapartes funcionales, lo que permitía a las células T “escuchar” la noradrenalina liberada por los nervios.

Para probar si se podía prevenir el agotamiento de las células T asesinas, los investigadores probaron dos enfoques para interceptar la interacción de la noradrenalina y el ADRB1: ya sea eliminando por completo el ADRB1 o alterando la función del ADRB1 con betabloqueantes, lo que dio como resultado células T asesinas más funcionales y mejores en la destrucción de células cancerosas.

Los autores también descubrieron que las células T agotadas no solo escuchan a los nervios desde lejos, sino que se agrupan justo a su alrededor en los tejidos. Sorprendentemente, el receptor ADRB1 proporcionó a las células T instrucciones críticas para migrar cerca de los nervios, lo que a su vez suprimió sus funciones, haciéndolas peores para combatir el cáncer.

“La inervación de los tumores es un área poco estudiada de la inmunología tumoral. Nuestro estudio ha descubierto que los nervios contribuyen al proceso de agotamiento de las células T en los tumores, donde las células T se desgastan y pierden potencia en su lucha contra el tumor con el tiempo”, dice la primera autora Anna-Maria Globig, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Kaech. “Si podemos desentrañar los detalles de cómo los nervios suprimen la respuesta inmune del cuerpo contra el cáncer y por qué las células T agotadas se mueven hacia los nervios, podemos comenzar a dirigir este proceso terapéuticamente”.”

Según Kaech, los investigadores esperan ampliar su comprensión del entorno de las células T asesinas agotadas para aprender más sobre por qué el estrés nos enferma más.

“Pudimos encontrar una nueva vía que podemos dirigir con betabloqueantes para crear linfocitos T ”asesinos" más resistentes, que se oponen al agotamiento y combaten mejor el cáncer”, dice Globig.

Dado que los betabloqueadores ya se utilizan clínicamente, el equipo también espera implementar pronto su régimen propuesto contra el cáncer en pacientes con cáncer de pulmón. Al asociarse con médicos, esperan estudiar más muestras de tejido canceroso humano para enriquecer sus hallazgos y proporcionar más evidencia de la eficacia de los betabloqueadores en el tratamiento del cáncer.

Otros autores incluyen a Steven Zhao, Jessica Roginsky, Natalia Avina-Ochoa, Filipe Hoffmann, Gokhan Senturk, Dan Chen, Carolyn O’Connor y Samuel Pfaff del Salk; Vivien Maltez y Ronald Germain de los Institutos Nacionales de Salud; Juan Guiza, Omkar Chaudhary, Jiawei Wang, Kurt Schalper y Brinda Emu de la Facultad de Medicina de Yale; y Maximilian Heeg de UC San Diego.

El trabajo fue apoyado por la Fundación Alemana para la Investigación (GL 991/1-1), la Fundación NOMIS y los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones K00CA222741, 5R01 CA240909, 5R01 CA216101, R37CA245154, R01CA262377, P50CA196530).

DOI: 10.1038/s41586-023-06568-6