Descubierto nuevo gen que detiene la propagación del cáncer mortal

Descubierto nuevo gen que detiene la propagación del cáncer mortal

Los científicos de Salk identifican un gen que combate la metástasis de un cáncer de pulmón común.

LA JOLLA—Los científicos del Instituto Salk han identificado un gen responsable de detener el movimiento de células cancerosas desde los pulmones a otras partes del cuerpo, lo que indica una nueva forma de combatir uno de los cánceres más mortales del mundo.

Al identificar la causa de esta metástasis, que a menudo ocurre rápidamente en el cáncer de pulmón y da como resultado una tasa de supervivencia sombría, los científicos de Salk pueden explicar por qué algunos tumores son más propensos a propagarse que otros. El camino recién descubierto, detallado hoy en Célula molecular, también puede ayudar a los investigadores a comprender y tratar la propagación del melanoma y los cánceres de cuello uterino.

Los complejos de adhesión focal (verde brillante) suelen ser grandes y pegajosos y fijan una célula en su lugar (izquierda). Cuando se elimina el gen DIXDC1, los complejos de adhesión focal se vuelven pequeños y numerosos, lo que prepara a las células cancerosas para pasar al torrente sanguíneo y convertirse en metástasis (derecha).

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

“El cáncer de pulmón, incluso cuando se descubre temprano, a menudo puede hacer metástasis casi de inmediato y afianzarse en todo el cuerpo”, dice Rubén J. Shaw, profesor en Salk's Laboratorio de Biología Molecular y Celular y un científico de carrera temprana del Instituto Médico Howard Hughes. “La razón detrás de por qué algunos tumores hacen eso y otros no no se ha entendido muy bien. Ahora, a través de este trabajo, estamos comenzando a comprender por qué algunos subconjuntos de cáncer de pulmón son tan invasivos”.

El cáncer de pulmón, que también afecta a los no fumadores, es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el país (se estima que casi 160,000 este año). Estados Unidos gasta más de 12 millones de dólares en tratamientos contra el cáncer de pulmón, según la Instituto Nacional del Cáncer. Sin embargo, la tasa de supervivencia para el cáncer de pulmón es pésima: el 80 por ciento de los pacientes mueren dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico, en gran parte debido a la tendencia agresiva de la enfermedad a propagarse por todo el cuerpo.

Para volverse móviles, las células cancerosas anulan la maquinaria celular que normalmente mantiene las células enraizadas dentro de sus ubicaciones respectivas. De forma engañosa, el cáncer puede activar y desactivar anclajes moleculares que sobresalen de la membrana celular (llamados complejos de adhesión focal), preparando a la célula para la migración. Esto permite que las células cancerosas comiencen los procesos para atravesar el cuerpo a través del torrente sanguíneo y residir en nuevos órganos.

Además de que diferentes tipos de cáncer pueden manipular estos anclajes, también se sabe que alrededor de una quinta parte de los casos de cáncer de pulmón carecen de un gen anticancerígeno llamado LKB1 (también conocido como STK11). Los cánceres que carecen de LKB1 a menudo son agresivos y se propagan rápidamente por el cuerpo. Sin embargo, nadie sabía cómo se conectaban LKB1 y las adherencias focales.

Ahora, el equipo de Salk ha encontrado la conexión y un nuevo objetivo para la terapia: un gen poco conocido llamado DIXDC1. Los investigadores descubrieron que DIXDC1 recibe instrucciones de LKB1 para ir a las adherencias focales y cambiar su tamaño y número.

Cuando DIXDC1 está "encendido", aproximadamente media docena de adherencias focales crecen grandes y pegajosas, anclando las células a su lugar. Cuando se bloquea o desactiva DIXDC1, las adherencias focales se vuelven pequeñas y numerosas, lo que da como resultado cientos de pequeñas "manos" que tiran de la célula hacia adelante en respuesta a señales extracelulares. Esa mayor tendencia a ser móviles ayuda a escapar, por ejemplo, de los pulmones y permite que las células tumorales sobrevivan, viajen a través del torrente sanguíneo y se acoplen a los órganos de todo el cuerpo.

"La comunicación entre LKB1 y DIXDC1 es responsable de una señal de 'permanecer en el lugar' en las células", dice el primer autor y Ph.D. estudiante graduado Jonathan Goodwin. "DIXDC1, del que nadie sabía mucho, resulta estar inhibido en el cáncer y la metástasis".

Jonathan Goodwin y Reuben J. Shaw, profesor en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular de Salk y científico de carrera temprana del Instituto Médico Howard Hughes

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Imagen: Cortesía del Instituto Salk de Estudios Biológicos

Tumores, encontraron Shaw y sus colaboradores en la nueva investigación, tienen dos formas de apagar esta señal de "quedarse quieto". Una es mediante la inhibición directa de DIXDC1. La otra forma es eliminando LKB1, que luego nunca envía la señal a DIXDC1 para moverse a las adherencias focales para anclar la celda. Ante esto, los científicos se preguntaron si la reactivación de DIXDC1 podría detener la metástasis de un cáncer. El equipo tomó células metastásicas, que tenían niveles bajos de DIXDC1, y sobreexpresaron el gen. La adición de DIXDC1 de hecho redujo la capacidad de estas células para ser metastásicas in vitro e in vivo.

“Fue muy, muy sorprendente que este gen fuera tan poderoso”, dice Goodwin. “Al comienzo de este estudio, no teníamos idea de que DIXDC1 estaría involucrado en la metástasis. Hay docenas de proteínas a las que afecta LKB1; no se esperaba que uno solo controlara tanto de este fenotipo”.

En este momento, no existe un tratamiento específico para los cánceres que albergan alteraciones LKB1 o DIXDC1, pero aquellos con una eliminación de cualquiera de los genes probablemente verán resultados con medicamentos contra el cáncer que se dirigen a las adherencias focales, dice Shaw.

"La buena noticia es que este hallazgo predice que los pacientes a los que les falta cualquiera de los genes deberían ser sensibles a las nuevas terapias dirigidas a las enzimas de adhesión focal, que actualmente se están probando en ensayos clínicos en etapas iniciales", dice Shaw, quien también es miembro del Centro de cáncer de Moores y profesor adjunto en la Universidad de California, San Diego.

“Al identificar esta conexión inesperada entre DIXDC1 y LKB1 en ciertos tumores, hemos ampliado la población de pacientes potenciales que pueden ser buenos candidatos para estas terapias”, agrega Goodwin.

Los colaboradores incluyeron a Robert U. Svensson de la Instituto Salk, Hua Jane Lou y Benjamin E. Turk de Facultad de medicina de la Universidad de Yaley Monte M. Winslow de Universidad de Stanford.

El trabajo fue financiado por: subvenciones de la Instituto Nacional del Cáncer, la Instituto Médico Howard Hughes, la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, y la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:
El Instituto Salk de Estudios Biológicos es una de las instituciones de investigación básica más importantes del mundo, donde profesores de renombre internacional investigan cuestiones fundamentales de las ciencias de la vida en un entorno único, colaborativo y creativo. Centrados tanto en el descubrimiento como en la orientación de futuras generaciones de investigadores, los científicos de Salk realizan contribuciones innovadoras a nuestra comprensión del cáncer, el envejecimiento, el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades infecciosas mediante el estudio de la neurociencia, la genética, la biología celular y vegetal y disciplinas relacionadas.

Los logros de la facultad han sido reconocidos con numerosos honores, incluidos premios Nobel y membresías en la Academia Nacional de Ciencias. Fundado en 1960 por el pionero de la vacuna contra la polio Jonas Salk, MD, el Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico.