Ubicación, ubicación, ubicación: la membrana celular facilita
Interacciones de proteínas RAS

Ubicación, ubicación, ubicación: la membrana celular facilita las interacciones de la proteína RAS

Los científicos de Salk descubren cómo se unen y destruyen las proteínas RAS, lo que puede mejorar la terapia contra el cáncer

LA JOLLA—Muchos medicamentos contra el cáncer no se dirigen de manera efectiva a los genes del cáncer mutados más comúnmente en humanos, llamados RAS. Ahora, profesor Salk geoffrey wahl y un equipo de científicos ha descubierto por primera vez detalles de cómo el RAS normal interactúa con el RAS mutado y otras proteínas en células vivas. Los hallazgos, publicados en Actas de la Academia Nacional de Ciencias el 18 de mayo de 2020, podría ayudar en el desarrollo de mejores terapias contra el cáncer dirigidas a RAS.

"Las proteínas RAS se han estudiado durante décadas porque el gen RAS se cambia (muta) en tantos tipos de cáncer, pero todavía hay cosas nuevas que aprender a medida que desarrollamos herramientas más sofisticadas para estudiar el problema", dice Elección, coautor de correspondencia, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk y titular de la Cátedra Daniel y Martina Lewis. “Hemos identificado un nuevo mecanismo para regular la actividad de la enzima RAS que ayudará a informar las estrategias terapéuticas para inhibir las proteínas RAS mutadas involucradas en el cáncer”.

La familia de genes RAS ayuda a regular la comunicación celular ("señalización") y el crecimiento. Sin embargo, investigaciones anteriores sugieren que el RAS mutado se desvía del RAS normal en su capacidad para regular los procesos que impulsan el crecimiento tumoral en múltiples tipos de cáncer, incluida la mayoría de los cánceres de páncreas. Los científicos han intentado durante mucho tiempo apuntar a la actividad RAS relacionada con el cáncer, pero esto ha resultado muy difícil. Los esfuerzos por comprender con qué proteínas RAS normales y mutadas interactúan en la célula también han arrojado respuestas contradictorias debido a la dificultad de replicar el entorno celular en un tubo de ensayo. Y aunque estudios previos sugirieron que las proteínas RAS normales pueden unirse a proteínas RAS mutadas para suprimir el crecimiento tumoral, se desconocía exactamente cómo ocurrían estas interacciones.

“Mejoramos una existente tecnología genética desarrollada por nuestro laboratorio, que nos permite estudiar las interacciones de la proteína RAS de forma instantánea en las células vivas”, dice Yao-Cheng (Leo) Li, científico del proyecto Salk que dirigió este estudio. “La clave para comprender la función de RAS es poder analizar con precisión las interacciones de proteínas en la membrana celular. Esta nueva tecnología nos permite hacer eso”.

Al igual que ver a un equipo de fútbol ejecutar sin esfuerzo una jugada complicada, el equipo usó su herramienta genética de alta potencia (que permite que las proteínas que interactúan se iluminen, como luciérnagas) para examinar cómo interactuaba RAS con otras proteínas, así como con su forma mutada. dentro de las células vivas. Descubrieron que se requería una gran proximidad en la membrana celular para que una proteína RAS interactuara con otras proteínas RAS, comportamiento que el equipo acuñó "membrane asociación facilitado iinteracciones” (MAFI). La membrana celular es necesaria para las interacciones de RAS consigo mismo y con algunas otras proteínas que se localizan en el mismo lugar de la membrana celular, razón por la cual tales interacciones no se encontraron previamente en estudios de probeta.

El equipo también descubrió inesperadamente un nuevo mecanismo para regular la cantidad de proteínas RAS en la célula. Descubrieron que si colocaban un pequeño fragmento de una proteína que interactúa fuertemente con RAS en la membrana, MAFI permitiría que esta proteína se uniera a RAS con mucha fuerza, y esto podría inhibir mejor la función de RAS, creando un complejo RAS inactivo. La célula tiene un mecanismo para detectar y eliminar complejos RAS inactivos utilizando pequeñas estructuras llamadas lisosomas para realizar esta "limpieza". Debido a que la célula murió como resultado de la eliminación de las proteínas RAS, este hallazgo nuevo e inesperado puede ayudar en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.

"Estos hallazgos definen nuevos mecanismos de regulación de la señalización RAS", dice Nikki Lytle, autora del artículo y becaria postdoctoral de Salk. "Esto proporciona un modelo inesperado para la supresión de RAS, que podría conducir a nuevas estrategias para apuntar a RAS mutado en el futuro".

En el futuro, los investigadores esperan que su descubrimiento pueda utilizarse para desarrollar una nueva clase de terapias dirigidas a RAS, que pueden requerir la administración de fármacos a través de enfoques de vanguardia que involucran nanopartículas o virus que pueden atacar células malignas.

Otros autores incluyeron a Luke Wang de Salk; Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. y David Piwnica-Worms del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas; Tikvah K. Hayes y Channing J. Der de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Frank McCormick de la Universidad de California, San Francisco.

El trabajo fue financiado por una subvención básica del Salk Cancer Center (CA014195), la Fundación Susan G. Komen (SAC110036), un NIH/Instituto Nacional del Cáncer (R35 CA197687), Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012- PG-MED002), la Fundación Freeberg, Greenfields, Sorrento Biosciences y Genentech.

DOI: X