Ort, Ort, Ort: Die Zellmembran erleichtert
RAS-Proteininteraktionen

Ort, Ort, Ort: Die Zellmembran erleichtert RAS-Protein-Interaktionen

Salk-Wissenschaftler entdecken, wie RAS-Proteine ​​binden und zerstört werden, was die Krebstherapie verbessern könnte

LA JOLLA – Viele Krebsmedikamente wirken nicht effektiv gegen die am häufigsten mutierten Krebsgene beim Menschen, RAS genannt. Nun, Salk-Professor Geoffrey Wahl und ein Team von Wissenschaftlern hat erstmals Details darüber aufgedeckt, wie normales RAS mit mutiertem RAS und anderen Proteinen in lebenden Zellen interagiert. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Die Proceedings der National Academy of Sciences am 18. Mai 2020 könnte zur Entwicklung besserer RAS-zielgerichteter Krebstherapeutika beitragen.

„RAS-Proteine ​​werden seit Jahrzehnten untersucht, da das RAS-Gen bei so vielen Krebsarten verändert (mutiert) ist, dennoch gibt es immer noch Neues zu lernen, wenn wir ausgefeiltere Werkzeuge zur Untersuchung des Problems entwickeln“, sagt er Wahl, Mitautor, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Inhaber des Daniel and Martina Lewis Chair. „Wir haben einen neuen Mechanismus zur Regulierung der RAS-Enzymaktivität identifiziert, der dazu beitragen wird, therapeutische Strategien zur Hemmung der mutierten RAS-Proteine, die an Krebs beteiligt sind, zu entwickeln.“

Die Familie der RAS-Gene hilft bei der Regulierung der Zellkommunikation („Signalisierung“) und des Wachstums. Frühere Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass mutiertes RAS in seiner Fähigkeit, Prozesse zu regulieren, die das Tumorwachstum bei mehreren Krebsarten antreiben, einschließlich der meisten Bauchspeicheldrüsenkrebsarten, vom normalen RAS abweicht. Wissenschaftler haben schon lange versucht, die krebsbedingte RAS-Aktivität ins Visier zu nehmen, doch dies erwies sich als sehr schwierig. Versuche zu verstehen, mit welchen Proteinen normales und mutiertes RAS in der Zelle interagieren, haben ebenfalls zu widersprüchlichen Antworten geführt, da es schwierig ist, die Zellumgebung in einem Reagenzglas nachzubilden. Und während frühere Studien darauf hindeuteten, dass normale RAS-Proteine ​​an mutierte RAS-Proteine ​​binden können, um das Tumorwachstum zu unterdrücken, war nicht genau bekannt, wie diese Wechselwirkungen stattfanden.

„Wir haben ein bestehendes verbessert Gentechnologie, die von unserem Labor entwickelt wurde, was es uns ermöglicht, RAS-Protein-Wechselwirkungen sofort in lebenden Zellen zu untersuchen“, sagt Yao-Cheng (Leo) Li, Salk-Projektwissenschaftler, der diese Studie leitete. „Der Schlüssel zum Verständnis der Funktion von RAS liegt in der Fähigkeit, Proteininteraktionen auf der Zellmembran genau zu analysieren. Diese neue Technologie ermöglicht uns das.“

Ähnlich wie einer Fußballmannschaft dabei zuzusehen, wie sie mühelos ein kompliziertes Spiel ausführt, untersuchte die Mannschaft mithilfe ihres leistungsstarken genetischen Werkzeugs (das es interagierenden Proteinen ermöglicht, wie Glühwürmchen aufzuleuchten), wie RAS mit anderen Proteinen sowie mit seiner mutierten Form interagierte. innerhalb lebender Zellen. Sie fanden heraus, dass für die Interaktion eines RAS-Proteins mit anderen RAS-Proteinen eine enge Nähe zur Zellmembran erforderlich ist, ein Verhalten, das das Team geprägt hat.mEmbrane assiation fangeregt iInteraktionen“ (MAFI). Die Zellmembran ist für RAS-Wechselwirkungen mit sich selbst und einigen anderen Proteinen erforderlich, die sich an der gleichen Stelle der Zellmembran befinden, weshalb solche Wechselwirkungen bisher in Reagenzglasstudien nicht gefunden wurden.

Das Team entdeckte außerdem unerwartet einen neuen Mechanismus zur Regulierung der Menge an RAS-Proteinen in der Zelle. Sie fanden heraus, dass, wenn sie ein kleines Fragment eines Proteins, das stark mit RAS interagiert, auf der Membran positionieren würden, MAFI es diesem Protein ermöglichen würde, RAS sehr fest zu binden, und dies könnte die RAS-Funktion stärker hemmen und einen inaktiven RAS-Komplex erzeugen. Die Zelle verfügt über einen Mechanismus zum Erkennen und Eliminieren inaktiver RAS-Komplexe mithilfe kleiner Strukturen, sogenannter Lysosomen, um diesen „Hausputz“ durchzuführen. Da die Zelle infolge der Eliminierung der RAS-Proteine ​​abstarb, könnte dieser neue und unerwartete Befund bei der Entwicklung neuer Krebstherapeutika hilfreich sein.

„Diese Ergebnisse definieren neue Mechanismen der RAS-Signalregulierung“, sagt Nikki Lytle, Autorin des Artikels und Salk-Postdoktorandin. „Dies stellt ein unerwartetes Modell für die RAS-Unterdrückung dar, das in der Zukunft zu neuen Strategien für die gezielte Bekämpfung mutierter RAS führen könnte.“

Die Forscher hoffen, dass ihre Entdeckung in Zukunft zur Entwicklung einer neuen Klasse von RAS-zielgerichteten Therapeutika genutzt werden kann, die möglicherweise die Arzneimittelabgabe durch modernste Ansätze mit Nanopartikeln oder Viren erfordern, die auf bösartige Zellen abzielen können.

Weitere Autoren waren Luke Wang von Salk; Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. und David Piwnica-Worms vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas; Tikvah K. Hayes und Channing J. Der von der University of North Carolina in Chapel Hill; und Frank McCormick von der University of California, San Francisco.

Die Arbeit wurde durch einen Salk Cancer Center Core Grant (CA014195), die Susan G. Komen Foundation (SAC110036), ein NIH/National Cancer Institute (R35 CA197687) und den Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-) finanziert. PG-MED002), der Freeberg Foundation, den Greenfields, Sorrento Biosciences und Genentech.

DOI: X