Fármaco experimental aumenta los niveles de grasas "buenas"

Fármaco experimental aumenta los niveles de grasas "buenas"

Los investigadores de Salk descubren la forma de aumentar los niveles de grasas que combaten la inflamación y la diabetes en ratones

LA JOLLA—Los científicos del Instituto de Investigación Salk and Scripps, junto con colaboradores de la compañía farmacéutica Lundbeck, identificaron dos genes que pueden regular los niveles de grasas saludables, llamadas FAHFA, en ratones. El equipo encontró que la pérdida de los dos genes condujo a niveles más altos de lo normal de los FAHFA beneficiosos, mientras que el bloqueo de la actividad de los genes con un fármaco experimental también aumentó los niveles de FAHFA.

Debido a que los FAHFA disminuyen la inflamación y aumentan la sensibilidad a la insulina, una mejor comprensión de la actividad de sus genes reguladores puede eventualmente conducir a terapias para personas con diabetes e inflamación.

“Este estudio es un gran punto de partida para responder preguntas importantes sobre los FAHFA”, dice Alan Saghatelian, profesor en los Laboratorios de Biología de Péptidos de la Fundación Clayton de Salk y autor correspondiente del nuevo artículo, que apareció en el Revista de Química Biológica el 1 de mayo de 2020. "Dirigirse a ellos de esta manera podría tener implicaciones importantes para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias".

En 2014, Saghatelian y colaboradores descubrió FAHFA (abreviatura de ésteres de ácidos grasos de ácidos grasos hidroxi) al estudiar una cepa de ratones obesos que inesperadamente eran resistentes a la diabetes. Descubrieron que los ratones tenían dieciséis veces más FAHFA de lo habitual. Los investigadores continuaron demostrando que las personas con prediabetes tienen niveles más bajos que el promedio de FAHFA en la grasa y la sangre. Juntos, los resultados sugirieron que niveles más altos de FAHFA pueden ser beneficiosos para la salud. Otros estudios también encontraron una conexión entre los FAHFA y la reducción de la inflamación en el cuerpo.

Si bien muchos tipos de grasas se ingieren a través de los alimentos, los FAHFA son producidos naturalmente por el cuerpo, por lo que es más difícil alterar sus niveles. Pero en 2016, el grupo de Saghatelian, con Benjamin Cravatt del Instituto de Investigación Scripps, informó que dos proteínas, AIG1 y ADTRP, parecían alterar los niveles de FAHFA en células aisladas.

En el nuevo trabajo, los laboratorios de Saghatelian y Cravatt, junto con el laboratorio Saez en Scripps y socios industriales en Lundbeck, colaboraron para estudiar más a fondo cómo AIG1 y ADTRP regulan los FAHFA en animales vivos. Los investigadores encontraron que cuando los ratones carecían tanto de AIG1 como de ADTRP, los niveles de FAHFA en sus tejidos grasos eran hasta nueve veces más altos que los niveles observados en ratones normales. Los experimentos confirmaron que los FAHFA estaban aumentando porque AIG1 y ADTRP no estaban allí para descomponer las grasas beneficiosas, como lo harían normalmente. Sin embargo, ningún otro tipo de grasa se vio afectado.

"Lo que esto nos dice es que estas proteínas son muy, muy específicas para esta actividad bioquímica", dice el becario postdoctoral de Salk Meriç Erikci Ertunc, el primer autor del nuevo artículo.

Luego, los investigadores trabajaron con los investigadores de Lundbeck para probar una biblioteca de compuestos en busca de moléculas que pudieran bloquear la actividad tanto de AIG1 como de ADTRP. Encontraron uno, llamado ABD-110207, y probaron su efecto en ratones.

“Hasta este punto, solo habíamos estudiado el potencial terapéutico de los FAHFA alimentando ratones con FAHFA”, dice Erikci Ertunc. "Esa no es una situación muy natural, pero no teníamos otra forma de alterar los niveles hasta que generamos ratones que carecían de enzimas degradantes FAHFA y encontramos ABD-110207".

La pequeña molécula parecida a un fármaco aumentó con éxito los niveles de FAHFA, imitando los resultados observados en los ratones que carecían de ambas proteínas. En ratones que carecían de las proteínas, no se observaron beneficios metabólicos en comparación con lo que se observó en ratones que consumieron directamente FAHFA. Esto no es sorprendente, dicen los investigadores, dado que las grasas ingeridas se procesan de manera diferente a las que el cuerpo produce naturalmente.

A continuación, el equipo espera estudiar más sobre el papel de los FAHFA en el cuerpo y cómo se regulan normalmente sus niveles.

“Esto podría tener implicaciones en el estudio y tratamiento no solo de la diabetes y la inflamación, sino también de enfermedades cardiovasculares o incluso enfermedades neurodegenerativas en las que los FAHFA pueden desempeñar un papel”, dice Saghatelian, quien ocupa la cátedra Dr. Frederik Paulsen.

Otros autores del estudio son Justin Wang, Dan Tan, Cynthia Donaldson, Antonio Pinto y Joan Vaughan del Instituto Salk; Bernard Kok, Enrique Saez y Benjamin Cravatt del Instituto de Investigación Scripps; William Parsons de la Universidad de Oberlin; y Nhi Ngo, Kenneth Lum, Cassandra Henry, Aundrea Coppola y Micah Niphakis del Centro de Investigación Lundbeck La Jolla.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, National Cancer Institute, Dr. Frederick Paulsen Chair/Ferring Pharmaceuticals y Hewitt Foundation for Medical Research.