Resolviendo el caso de la reparación y el reemplazo mitocondrial en el estrés metabólico

Resolviendo el caso de la reparación y el reemplazo mitocondrial en el estrés metabólico

Los científicos de Salk encuentran que la proteína FNIP1 vincula el daño de la potencia celular con la reparación durante el estrés metabólico, con amplias implicaciones de enfermedades que van desde la diabetes hasta el cáncer y la neurodegeneración

LA JOLLA—Los científicos a menudo actúan como detectives, reuniendo pistas que por sí solas pueden parecer sin sentido, pero juntas resuelven el caso. Profesor Rubén Shaw ha pasado casi dos décadas reuniendo tales pistas para comprender la respuesta celular al estrés metabólico, que ocurre cuando los niveles de energía celular bajan. Ya sea que los niveles de energía caigan porque las centrales eléctricas de la célula (mitocondrias) están fallando o debido a la falta de los suministros necesarios para producir energía, la respuesta es la misma: deshacerse de las mitocondrias dañadas y crear otras nuevas.

Ahora, en un estudio publicado en Ciencia: el 20 de abril de 2023, Shaw y su equipo resolvieron el caso de este proceso de eliminación y reemplazo. Resulta que una proteína llamada FNIP1 es el enlace crítico entre una célula que detecta niveles bajos de energía y elimina y reemplaza las mitocondrias dañadas.

“Esta es una pieza final del rompecabezas que conecta décadas de estudios de laboratorios de todo el mundo. Resuelve uno de los misterios finales acerca de cómo la señal para producir nuevas mitocondrias está ligada a la señal original de que los niveles de energía son bajos”, dice Shaw, autor principal y director del Centro de Cáncer de Salk. “Este descubrimiento de que FNIP1 está en el corazón de la respuesta al estrés metabólico nos ayudará a comprender el envejecimiento saludable, los tumores cancerosos, las enfermedades neurodegenerativas y mucho más. Este es un proceso celular fundamental que se relaciona con muchas enfermedades y estará en los libros de texto en los años venideros”.

Hace casi 15 años, el laboratorio de Shaw descubierto CRISPR que una enzima llamada AMPK era responsable de iniciar el proceso de eliminación de las mitocondrias dañadas. Más tarde, el equipo mostró que una parte de este proceso de eliminación es que la célula rompa las mitocondrias dañadas en cientos de fragmentos, luego clasifique esos fragmentos para eliminar las partes dañadas y reutilizar las partes funcionales. Pero la pregunta seguía siendo: ¿cómo se conecta la reparación de centrales eléctricas dañadas a la señal para comenzar a fabricar nuevas centrales eléctricas desde cero?

Cuando las mitocondrias están dañadas, o cuando los niveles de azúcar (glucosa) u oxígeno caen en la célula, los niveles de energía caen rápidamente. Después de una disminución de energía tan pequeña como el 10 por ciento, se activa AMPK. AMPK se comunica con otra proteína, llamada TFEB, para indicar a los genes que produzcan 1) lisosomas (centros de reciclaje celular) para eliminar las mitocondrias dañadas y 2) mitocondrias de reemplazo. Pero no estaba claro cómo se comunicaban AMPK y TFEB.

Cuando un nuevo sospechoso, FNIP1, se unió al misterio del estrés metabólico, la respuesta finalmente estuvo al alcance. FNIP1 es la proteína descubierta más recientemente del trío AMPK, TFEB, FNIP1. Durante años, los investigadores solo pudieron conectar FNIP1 a AMPK y, por lo tanto, pensaron que podría ser una pista descartable o una pista falsa; en cambio, fue la pista la que resolvió el caso.

"Hace muchos años, sospechamos que la proteína FNIP1 podría ser importante para la comunicación AMPK-TFEB que condujo a la síntesis y reemplazo de mitocondrias en la célula durante el estrés metabólico, pero no sabíamos cómo estaba involucrada FNIP1", dice la primera autora Nazma Malik, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Shaw. "Si es correcto, este hallazgo finalmente vincularía AMPK y TFEB, lo que enriquecería nuestra comprensión del metabolismo y la comunicación celular y proporcionaría un objetivo novedoso para la terapia".

Para determinar si FNIP1 era el eslabón perdido entre AMPK y TFEB, los investigadores compararon células renales humanas inalteradas con dos tipos alterados de células renales humanas: una que carecía por completo de AMPK y otra que carecía solo de las partes específicas de FNIP1 con las que AMPK se comunica. El equipo descubrió que AMPK señala a FNIP1, que luego abre la puerta para permitir que TFEB ingrese al núcleo de la célula. Sin FNIP1 recibiendo la señal de AMPK, TFEB permanece atrapado fuera del núcleo, y todo el proceso de descomposición y reemplazo de las mitocondrias dañadas no es posible. Y sin esta sólida respuesta al estrés metabólico, nuestros cuerpos, junto con las muchas plantas y animales cuyas células también dependen de las mitocondrias, no podrían funcionar de manera efectiva.

“Ver la evolución de este proyecto durante los últimos 15 años ha sido una experiencia gratificante”, dice Shaw, titular de la cátedra William R. Brody. “Estoy orgulloso de mi equipo dedicado y talentoso, y no puedo esperar para ver cómo este hallazgo monumental influirá en la investigación futura, en Salk y más allá”.

Otros autores incluyen a Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel y Uri. Mansión del Instituto Salk.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 y R21 DC018237), Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), una Asociación Americana del Corazón y el premio Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000), el Centro de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer del Instituto Salk (CCSG P30 CA014195) y el Centro Nathan Shock para la Investigación del Envejecimiento (P30 AG068635), la Fundación Waitt, la Fundación Nacional de Ciencias (premio NeuroNex 2014862) y la Fundación Glenn.

DOI: 10.1126/ciencia.abj5559