Cómo la central eléctrica de la célula sobrevive a los ataques

Cómo la central eléctrica de la célula sobrevive a los ataques

Los científicos de Salk descubren cómo las mitocondrias se recuperan después del daño, ofreciendo pistas sobre el cáncer, la diabetes y las enfermedades cerebrales

LA JOLLA—Las mitocondrias, los generadores de energía en nuestras células, son esenciales para la vida. Cuando están bajo ataque, por venenos, estrés ambiental o mutaciones genéticas, las células destrozan estas centrales eléctricas, extraen las piezas dañadas y las vuelven a ensamblar en mitocondrias utilizables.

Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto una forma inesperada en la que las células desencadenan esta respuesta crítica a las amenazas, ofreciendo información sobre trastornos como enfermedad mitocondrial, células cancerosas, diabetes y enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson, que está relacionada con mitocondrias disfuncionales. La obra aparece el 15 de enero de 2016 en Ciencia:.

"Los merodeadores externos entran en estas centrales eléctricas de la célula, las mitocondrias, y en respuesta, las centrales eléctricas se rompen en fragmentos más pequeños", dice Rubén Shaw, autor principal y profesor Salk en el Laboratorio de Biología Molecular y Celular.

En una célula humana promedio, entre 100 y 500 mitocondrias producen energía en forma de moléculas de ATP, que actúan como baterías para llevar energía al resto de la célula. En un momento dado, una o dos mitocondrias se fragmentan (fisionan) o reforman (fusionan) para eliminar las partes dañadas. Pero cuando un veneno, como el cianuro o el arsénico, u otros peligros amenazan a las mitocondrias, se produce una fragmentación masiva.

Los investigadores saben desde hace años que las mitocondrias sufren esta fragmentación cuando se tratan con medicamentos que afectan a las mitocondrias, pero los detalles bioquímicos de cómo se detecta el daño de las mitocondrias y cómo desencadena la respuesta de fisión rápida no han sido claros hasta ahora.

En el nuevo trabajo, el equipo de Salk encontró que cuando las células están expuestas al daño de las mitocondrias, un indicador de combustible celular central, la enzima AMPK, envía una alerta de emergencia a las mitocondrias indicándoles que se rompan en muchos fragmentos mitocondriales diminutos. Curiosamente, la AMPK se activa con la metformina terapéutica para la diabetes ampliamente utilizada, así como con el ejercicio y una dieta restringida. Los nuevos hallazgos sugieren que algunos de los beneficios de estas terapias pueden resultar de sus efectos en la promoción de la salud mitocondrial.

Investigaciones anteriores realizadas por el grupo de Shaw y otros habían descubierto el papel de AMPK para ayudar a reciclar las piezas mitocondriales dañadas, así como para enviar señales a la célula para que produzca nuevas mitocondrias. Pero esta nueva función de desencadenar rápidamente la fragmentación mitocondrial “realmente coloca a la AMPK en el corazón de la salud mitocondrial y el bienestar a largo plazo”, dice Shaw, quien también es titular de la cátedra William R. Brody.

Para descubrir exactamente lo que sucede en esos primeros minutos, el equipo utilizó la técnica de edición de genes CRISPR para eliminar AMPK en las células y demostró que, incluso cuando se introduce veneno u otras amenazas en las mitocondrias, no se fragmentan sin AMPK. Esto indica que AMPK de alguna manera actúa directamente sobre las mitocondrias para inducir la fragmentación.

Luego, el grupo buscó una forma de activar químicamente la AMPK sin enviar ataques a las mitocondrias. Para su sorpresa, descubrieron que la activación de AMPK por sí sola era suficiente para hacer que las mitocondrias se fragmentaran, incluso sin daño.

“No podía creer lo blanco y negro que eran los resultados. El simple hecho de encender AMPK por sí solo genera tanta fragmentación como un veneno mitocondrial”, dice Shaw.

El equipo descubrió por qué era esto: cuando las centrales eléctricas de la célula se interrumpen, la cantidad de energía que flota alrededor de una célula (ATP) se reduce. Después de solo unos minutos, AMPK detecta esta reducción de energía en la célula y se apresura a llegar a la mitocondria. Como un guardia que activa una alarma contra incendios, la AMPK activa un receptor en la membrana exterior de una mitocondria para indicarle que se fragmente.

Profundizando más, los investigadores encontraron que AMPK en realidad actúa en dos áreas de un receptor mitocondrial, llamado factor de fisión mitocondrial (MFF), para iniciar el proceso. MFF llama a una proteína, Drp1, que se une y envuelve la mitocondria como una soga de cuentas para torcerla y romperla.

"Descubrimos que la modificación de MFF por AMPK es necesaria para que MFF invoque más Drp1 a las mitocondrias", dice Erin Quan Toyama, uno de los primeros autores del artículo e investigador asociado de Salk. "Sin AMPK enviando la alarma, MFF no puede llamar a Drp1 y no hay una nueva fragmentación de las mitocondrias después del daño".

En el futuro, el equipo está interesado en abordar qué otras consecuencias tiene esta vía de señalización para tipos de células específicos, según Sébastien Herzig, el otro primer autor del artículo e investigador asociado de Salk. “Queremos ver qué efecto tendría un defecto en la comunicación entre las mitocondrias y la AMPK en diferentes tejidos, particularmente en los que dependen mucho de mitocondrias sanas, como el cerebro, los músculos y el corazón”, dice Herzig.

Agrega Toyama: “Por un lado, se sabe que la AMPK es importante para la diabetes tipo 2, las enfermedades inmunitarias y el cáncer. Por otro lado, la disfunción mitocondrial está cada vez más relacionada con enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas. Estamos dando algunos de los primeros pasos para conectar estas dos cosas que tienen importantes implicaciones para las enfermedades”.

Otros autores del trabajo fueron Kristina Hellberg y Nathan P. Young del Salk Institute; Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. y Franck Polleux de Columbia Uiversity; y Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen y David C. Chan de la California Institute of Technology.

El trabajo fue financiado en parte por el Instituto Médico Howard Hughes, NIH y La Fundación Benéfica Leona M. y Harry B. Helmsley.