Controla tu entusiasmo inmunológico

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Científicos de Salk descubren cómo prevenir ataques inmunitarios indeseables contra virus terapéuticos

LA JOLLA—Normalmente, cuando pensamos en virus, desde el resfriado común hasta el VIH, queremos aumentar la inmunidad de las personas para combatirlos. Pero para los científicos que desarrollan virus terapéuticos (para, por ejemplo, atacar células cancerosas o corregir deficiencias genéticas), una pregunta más importante es: ¿Cómo mantenemos a raya las respuestas inmunitarias naturales de las personas? En estos casos, una respuesta inmunitaria demasiado entusiasta en realidad socava la terapia.

Los investigadores del Instituto Salk descubrieron que la inhibición de una proteína llamada fosfolípido scramblase 1 (PLSCR1) controla la respuesta antiviral de la célula infectada y brinda protección a largo plazo contra el ataque inmunológico y la inflamación excesiva. Los resultados, descritos en la edición del 19 de enero de 2017 de Neurona, son prometedores tanto para tratamientos administrados por virus como para afecciones inflamatorias como infecciones; Trastornos autoinmunes tales como lupus; o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

“Normalmente, el sistema inmunitario reconocerá rápidamente y actuará sobre amenazas potenciales como las células infectadas por virus”, dice Axel Nimmerjahn, profesor asistente en Salk's Centro de Biofotónica Avanzada de Waitt y autor principal del nuevo artículo. “Pero al enfocarnos en PLSCR1, hemos protegido eficazmente a las células infectadas del ataque inmunológico y aumentado la expresión génica de un virus diseñado desde unos pocos días o semanas hasta al menos seis meses, creando el potencial para terapias mucho más duraderas”.

Debido a que los virus han desarrollado métodos tan efectivos para encontrar su objetivo y utilizar la propia maquinaria molecular de las células huésped, los científicos están modificando los virus en vehículos terapéuticos de larga duración que pueden administrar medicamentos a células o tejidos específicos o atacar y destruir tumores de manera selectiva. Pero, dado que nuestro sistema inmunitario no discrimina entre virus destructivos y terapéuticos, los investigadores deben idear formas de evitar que el sistema inmunitario destruya las versiones útiles.

Para comprender mejor la respuesta inmunitaria del cerebro, el equipo de Salk inyectó un adenovirus diseñado (a menudo utilizado para administrar terapia génica) en cerebros de ratones y controló la señalización y la producción de proteínas de las células infectadas e inmunitarias en respuesta a la infección. Las células infectadas emiten una variedad de llamadas de socorro, incluida una bandera molecular llamada fosfatidilserina que convoca microglía, células inmunitarias especializadas en el cerebro. Microglia evalúa la situación y luego decide si dejar las células infectadas en paz o destruirlas. Dejar las células dañadas en paz corre el riesgo de que causen daños colaterales a otras células, mientras que destruirlas elimina células cerebrales potencialmente críticas, muchas de las cuales no se regeneran. Para comprender mejor el cálculo de esta decisión, el equipo de Salk manipuló los niveles de varias proteínas involucradas en la comunicación intracelular y extracelular de la célula, incluida PLSCR1.

Sorprendentemente, la reducción gradual de PLSCR1 provocó una amplia variedad de cambios relacionados con el sistema inmunitario. Además de mantener a raya a la microglía, menos PLSCR1 resultó en una reducción de la producción de moléculas inflamatorias llamadas citocinas, cuya función típica es reclutar más células inmunitarias para la lucha. "Cuando vimos cuánto reducía la respuesta inflamatoria la inhibición de PLSCR1, inmediatamente nos preguntamos si este mecanismo podría aplicarse de manera más amplia, no solo a la infección por virus del cerebro, sino a otros tipos de infecciones o incluso enfermedades autoinmunes", dice Yusuf Tufail, un ex becario postdoctoral de Salk y primer autor del artículo.

Los efectos protectores de la inhibición de PLSCR1 duraron todos los puntos de tiempo investigados (hasta seis meses); ninguna de las otras proteínas manipuladas tuvo un resultado tan pronunciado. Debido a que PLSCR1 está presente en todo el cuerpo, no solo en el cerebro, los investigadores planean investigar el papel de PLSCR1 en otras afecciones inflamatorias.

"Dado lo compleja que es la respuesta inmune y cuántos genes se regulan hacia arriba o hacia abajo en respuesta a la infección, fue sorprendente encontrar una sola proteína que controle tantas vías", dice Nimmerjahn. “Imagínese un inhibidor de molécula pequeña que un paciente podría tomar para frenar la inflamación excesiva. Esto podría tener un efecto enormemente beneficioso en muchos resultados de enfermedades”.

Otros autores incluyeron: Daniela Cook, Lawrence Fourgeaud, Colin J. Powers, Katharina Merten, Charles L. Clark, Elizabeth Hoffman, Alexander Ngo, Kohei J. Sekiguchi, Clodagh C. O'Sheay greg lemke de Salk.

El trabajo fue financiado con subvenciones de la Los Institutos Nacionales de Salud; El rita allen, Whitehall, Investigación del cerebro, Espera, Hearst, y las fundaciones de la familia Richard Allan Barry; el Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust; El Nomis, HN y Frances C. Berger, Fritz B. Burns y fundaciones HKT; Frederik Paulsen y Françoise Gilot-Salk; el Instituto Nacional del Cáncer; el fideicomiso William Scandling; el Fundación de la familia Price; la Fundación Marshall Legacy; a Fundación de Investigación de Ciencias de la Vida y premio académico postdoctoral Pioneer Fund; y un Fundación Alemana de Investigación (DFG) y premio becario posdoctoral de la Fundación Catharina.