Encontrar los genes más pequeños podría generar grandes beneficios

Encontrar los genes más pequeños podría generar grandes beneficios

La técnica de Salk puede revelar importantes biomarcadores de salud y nuevos objetivos de enfermedades

LA JOLLA—Si bien los científicos conocen alrededor de 25,000 genes que codifican proteínas biológicamente importantes, otros genes más pequeños que se esconden en nuestro ADN pueden ser igual de importantes. Pero estas diminutas líneas de código genético han resultado difíciles de rastrear.

Un nuevo estudio del Instituto Salk identificó más de 2,000 nuevos genes pequeños, lo que aumentó la cantidad de genes humanos en un 10 por ciento. Estos genes previamente desconocidos se conocen como pequeños marcos de lectura abiertos (smORF), y los científicos han desarrollado un método para detectar estas importantes secuencias genéticas en líneas celulares humanas.

“Hemos expandido el genoma humano”, dice el profesor Salk Alan Saghatelian, coautor del estudio, publicado en Nature Chemical Biology el 9 de diciembre de 2019. "Este trabajo realmente se puede aplicar para comprender mejor la biología humana y eventualmente puede tener implicaciones para enfermedades que van desde el cáncer hasta la diabetes".

Durante los últimos diez años, Saghatelian y sus colegas han estado desarrollando métodos para identificar mejor los smORF que afectan la salud humana. Las "microproteínas" codificadas por smORF ya se han relacionado con la función inmunológica, el estrés celular e incluso el desarrollo muscular temprano. Saghatelian dice que existe una creciente evidencia de que la detección de smORF podría llevar a los científicos a nuevos biomarcadores y objetivos de fármacos para enfermedades humanas.

Thomas Martinez, primer autor del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Saghatelian, dirigió el esfuerzo de usar una técnica llamada Ribo-Seq para ver qué smORFS realmente codificaba proteínas en las células. Ribo-Seq se usa habitualmente para detectar la producción de proteínas más grandes, pero demostró ser menos consistente para detectar smORF. El equipo resolvió este problema optimizando el experimento para detectar smORF de manera más confiable y generar la estimación más sólida del número de smORF en el genoma humano.

El trabajo de Martínez hizo posible encontrar smORF en tres líneas de células humanas, tomadas de leucemia, cáncer de ovario y células de riñón inmortalizadas. Aparecieron alrededor de 7,500 smORF en al menos una línea celular. De ellos, alrededor de 1,500 aparecieron en al menos dos líneas celulares, y siguieron apareciendo cuando los investigadores repitieron sus experimentos. La reproducibilidad de los resultados les dio a los investigadores la confianza de que estos genes recién detectados realmente existían.

"Finalmente tenemos información confiable de que el genoma humano contiene al menos 2,500 a 3,500 smORF", dice Saghatelian.

El desafío ahora es descubrir qué smORF están involucrados en la enfermedad y si las microproteínas que codifican podrían ser objetivos de la enfermedad. Los investigadores ya han identificado alrededor de 500 smORF que aparecen en las tres líneas celulares, lo que sugiere que podrían tener funciones biológicas importantes.

“En este momento, nuestros métodos pueden decirnos si existe o no un smORF, pero no nos brinda mucha información sobre lo que realmente está relacionado con la enfermedad”, dice Saghatelian. “En el futuro, el laboratorio comenzará a realizar más investigaciones para encontrar smORF que puedan ser específicos de enfermedades como el cáncer o la diabetes”.

Saghatelian dice que la ciencia de los smORF todavía está en sus inicios, por lo que los investigadores esperan que otros laboratorios de todo el mundo utilicen sus métodos para buscar smORF en sus propias líneas celulares.

“Esta es realmente un área inexplorada”, dice Martínez. “Al final del día, quieres saber cuáles son todas las partes en el genoma”.

Otros autores del estudio incluyeron a Qian Chu, Cynthia Donaldson, Dan Tan y Maxim N. Shokhirev de Salk.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (R01 GM102491, F32 GM123685), Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Dr. Frederick Paulsen Chair/Ferring Pharmaceuticals, George E. Hewitt Foundation for Medical Research, y Beca Pionera. Este trabajo también fue apoyado por el Núcleo de Bioinformática y Genómica Integrativa Razavi Newman y las Instalaciones del Núcleo de Secuenciación de Próxima Generación del Instituto Salk con financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud (P30 014195) y la Fundación Chapman.

DOI: 10.1038/s41589-019-0425-0