En un giro sorprendente, algunas placas de Alzheimer pueden ser protectoras, no destructivas

En un giro sorprendente, algunas placas de Alzheimer pueden ser protectoras, no destructivas

Los científicos de Salk encuentran que las células inmunitarias del cerebro forman algunas placas como defensa en el Alzheimer, lo que sugiere una nueva dirección terapéutica

LA JOLLA—Uno de los sellos característicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) es la acumulación de placas de beta amiloide en el cerebro. La mayoría de las terapias diseñadas para tratar la EA se dirigen a estas placas, pero han fallado en gran medida en los ensayos clínicos. Una nueva investigación realizada por científicos de Salk cambia las opiniones convencionales sobre el origen de un tipo predominante de placa, lo que indica una razón por la cual los tratamientos no han tenido éxito.

El punto de vista tradicional sostiene que las células inmunitarias del cerebro que limpian la basura, llamadas microglía, inhiben el crecimiento de las placas al “comerlas”. Los científicos de Salk muestran, en cambio, que la microglía promueve la formación de placas de núcleo denso, y que esta acción barre el material de la placa de las neuronas, donde provoca la muerte celular. La investigación, que fue publicada en Inmunología de la naturaleza el 15 de abril de 2021, sugiere que las placas de núcleo denso desempeñan un papel protector, por lo que los tratamientos para destruirlas pueden hacer más daño que bien.

“Mostramos que las placas de núcleo denso no se forman espontáneamente. Creemos que están construidos por la microglía como mecanismo de defensa, por lo que es mejor dejarlos solos”, dice greg lemke, profesor del Laboratorio de Neurobiología Molecular de Salk. “Hay varios esfuerzos para lograr que la FDA apruebe los anticuerpos cuyo principal efecto clínico es reducir la formación de placa de núcleo denso, pero argumentamos que romper la placa puede causar más daño”.

La enfermedad de Alzheimer es una afección neurológica que provoca pérdida de memoria, deterioro del pensamiento y cambios de comportamiento, que empeoran a medida que envejecemos. La enfermedad parece ser causada por proteínas anormales que se agregan entre las células cerebrales para formar las placas distintivas, que interrumpen la actividad que mantiene vivas a las células.

Hay numerosas formas de placa, pero las dos más frecuentes se caracterizan como "difusa" y "núcleo denso". Las placas difusas son nubes amorfas, poco organizadas. Las placas de núcleo denso tienen un centro compacto rodeado por un halo. En general, los científicos han creído que ambos tipos de placa se forman espontáneamente a partir de la producción excesiva de una molécula precursora llamada proteína precursora de amiloide (APP).

Pero, según el nuevo estudio, en realidad es la microglía la que forma placas de núcleo denso a partir de fibrillas beta-amiloide difusas, como parte de su limpieza celular.

Esto se basa en un 2016 descubrimiento por el laboratorio de Lemke, que determinó que cuando una célula cerebral muere, una molécula de grasa se voltea desde el interior hacia el exterior de la célula, indicando: "Estoy muerto, cómeme". La microglía, a través de proteínas de superficie llamadas receptores TAM, luego engulle o "come" la célula muerta, con la ayuda de una molécula intermediaria llamada Gas6. Sin receptores TAM y Gas6, la microglía no puede conectarse a las células muertas y consumirlas.

El trabajo actual del equipo muestra que no son solo las células muertas las que exhiben la señal cómeme y Gas6: también lo hacen las placas amiloides que prevalecen en la enfermedad de Alzheimer. Usando modelos animales, los investigadores pudieron demostrar experimentalmente por primera vez que la microglía con receptores TAM comen placas amiloides a través de la señal cómeme y Gas6. En ratones diseñados para carecer de receptores TAM, la microglía no pudo realizar esta función.

Excavando más profundamente, rastrearon las placas de núcleo denso utilizando imágenes en vivo. Para su sorpresa, el equipo descubrió que después de que una célula microglial se come una placa difusa, transfiere la beta-amiloide engullida a un compartimento altamente ácido y la convierte en un agregado altamente compactado que luego se transfiere a una placa de núcleo denso. Los investigadores proponen que este es un mecanismo beneficioso, que organiza la placa difusa en un núcleo denso y limpia el entorno intercelular de desechos.

“Nuestra investigación parece mostrar que cuando hay menos placas de núcleo denso, parece haber más efectos perjudiciales”, dice Youtong Huang, primer autor del artículo. “Con placas más difusas, hay abundancia de neuritas distróficas, un indicador del daño neuronal. No creo que haya una decisión clínica distinta sobre qué forma de placa es más o menos perjudicial, pero a través de nuestra investigación, parece que descubrimos que las placas de núcleo denso son un poco más benignas".

Sus hallazgos sugieren nuevas formas de desarrollar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, como aumentar la expresión de los receptores TAM en la microglía para acelerar la formación de placas de núcleo denso. Al equipo le gustaría realizar estudios cognitivos para ver si el aumento de la actividad de los receptores TAM microgliales aliviaría los efectos de la EA.

Lemke, que ocupa la cátedra Françoise Gilot-Salk, cree que la tasa actual de fracaso de la mayoría de los ensayos de medicamentos para el Alzheimer está a punto de terminar. “Algunas personas dicen que el fracaso relativo de los ensayos que rompen las placas de núcleo denso refuta la idea de que la beta-amiloide es algo malo en el cerebro”, dice Lemke. “Pero argumentamos que la beta-amiloide sigue siendo claramente algo malo; es solo que debe preguntarse si las placas de núcleo denso son algo malo”.

Lemke sugiere que los científicos que buscan una cura para el alzhéimer deberían dejar de centrarse en romper las placas de núcleo denso y comenzar a buscar tratamientos que reduzcan la producción de beta-amiloide en primer lugar o terapias que faciliten el transporte de beta-amiloide. del cerebro por completo.

Otros autores del estudio son Kaisa E. Happonen, Patrick G. Burrola, Carolyn O'Connor, Nasun Hah, Ling Huang y Axel Nimmerjahn de Salk.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.; el Fondo para la Cura del Alzheimer; el Fideicomiso de Investigación de Monedas para el Alzheimer; el Fondo Benéfico Leona M. y Harry B. Helmsley; UC San Diego Goeddel's Chancellor's, Marguerite Vogt, y las becas de posgrado HA y Mary K. Chapman Charitable Trust; y becas posdoctorales de Anderson, NOMIS Foundation y Sweden-America Foundation.

DOI: 10.1038/s41590-021-00913-5