Los guardianes del cerebro eliminan las neuronas moribundas

Los guardianes del cerebro eliminan las neuronas moribundas

Los científicos de Salk muestran cómo los receptores inmunitarios eliminan las células cerebrales muertas y disfuncionales y cómo podrían ser objetivos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

LA JOLLA—En la adolescencia, tu cerebro ya contiene la mayoría de las neuronas que tendrás por el resto de tu vida. Pero algunas regiones continúan desarrollando nuevas células nerviosas y requieren los servicios de centinelas celulares, células inmunitarias especializadas que mantienen el cerebro seguro al deshacerse de las células muertas o disfuncionales.

Ahora, los científicos de Salk han descubierto hasta qué punto se eliminan tanto las neuronas muertas como las que mueren, y han identificado interruptores celulares específicos que son clave en este proceso. El trabajo fue detallado en Naturaleza de abril 6, 2016.

"Descubrimos que los receptores en las células inmunitarias del cerebro son vitales tanto para el estado sano como para el lesionado", dice greg lemke, autor principal del trabajo, profesor Salk de neurobiología molecular y titular de la Cátedra Françoise Gilot-Salk. “Estos receptores podrían ser objetivos terapéuticos potenciales para enfermedades neurodegenerativas o trastornos relacionados con la inflamación, como Enfermedad de Parkinson."

Hace dos décadas, el laboratorio de Lemke descubrió que las células inmunitarias expresan moléculas críticas llamadas receptores TAM, que desde entonces se han convertido en el foco de la investigación autoinmune y del cáncer en muchos laboratorios. Dos de los receptores TAM, denominados Mer y Axl, ayudan a las células inmunitarias llamadas macrófagos a actuar como recolectores de basura, identificando y consumiendo las más de 100 mil millones de células muertas que se generan en el cuerpo humano todos los días.

Para el estudio actual, el equipo preguntó si Mer y Axl hacían el mismo trabajo en el cerebro. Los macrófagos especializados del sistema nervioso central llamados microglía constituyen aproximadamente el 10 por ciento de las células en el cerebro, donde detectan, responden y destruyen patógenos. Los investigadores eliminaron a Axl y Mer en la microglía de ratones por lo demás sanos. Para su sorpresa, encontraron que la ausencia de los dos receptores resultó en una gran acumulación de células muertas, pero no en todas partes del cerebro. Sólo se observaron cadáveres celulares en las pequeñas regiones donde se observa la producción de nuevas neuronas —neurogénesis—.

Muchas células mueren normalmente durante la neurogénesis adulta, pero la microglía las come inmediatamente. "Es muy difícil detectar incluso una sola célula muerta en un cerebro normal, porque la microglía las reconoce y elimina de manera muy eficiente", dice Paqui G. Través, coautora del artículo y ex investigadora asociada de Salk. "Pero en las regiones neurogénicas de ratones que carecen de Mer y Axl, detectamos muchas de esas células".

Cuando los investigadores examinaron más de cerca este proceso al etiquetar las neuronas en crecimiento en la microglía de ratones a las que les faltaban Mer y Axl, notaron algo más interesante. Las nuevas neuronas que migran al bulbo olfativo, o centro del olfato, aumentaron dramáticamente sin Axl y Mer alrededor. Los ratones que carecían de los receptores TAM tenían un aumento del 70 por ciento en las células recién generadas en el bulbo olfativo que los ratones normales.

Cómo, y en qué medida, este nuevo crecimiento neuronal sin control afecta el sentido del olfato de un ratón aún no se sabe, según Lemke, aunque es un área que explorará el laboratorio. Pero el hecho de que tantas más células nerviosas vivas pudieran migrar al bulbo olfatorio en ausencia de los receptores sugiere que Mer y Axl tienen otro papel además de eliminar las células muertas; en realidad, también pueden dirigirse a las células vivas, pero funcionalmente comprometidas. .

"Parece que una fracción significativa de la muerte celular en las regiones neurogénicas no se debe a la muerte intrínseca de las células, sino que es el resultado de la propia microglía, que está matando una fracción de las células por absorción", dice Lemke. "En otras palabras, algunos de estos progenitores de neuronas recién nacidas en realidad se están comiendo vivos".

Esto no es necesariamente algo malo en un cerebro sano, añade Lemke. El cerebro produce más neuronas de las que puede usar y luego elimina las células que no son necesarias. Sin embargo, en un cerebro inflamado o enfermo, la destrucción de las células vivas puede ser contraproducente.

El laboratorio de Lemke realizó una serie más de experimentos para comprender el papel de los receptores TAM en la enfermedad: observaron la actividad de Axl y Mer en un modelo de ratón con la enfermedad de Parkinson. Este modelo produce una proteína humana presente en una forma hereditaria de la enfermedad que da como resultado una degeneración lenta del cerebro. El equipo vio que Axl era mucho más activo en este entorno, de acuerdo con otros estudios que muestran que el aumento de Axl es un indicador confiable de inflamación en los tejidos.

Pero los investigadores se llevaron una sorpresa cuando sacaron a Axl y Mer de los ratones con Parkinson. En lugar de estar peor en comparación con los ratones con la enfermedad pero con microglía normal, los ratones que no tenían a Axl y Mer en realidad vivieron más tiempo. Esto puede deberse a que Axl y Mer atacan y destruyen neuronas enfermas y disfuncionales. En presencia de una enfermedad, podría haber más neuronas disfuncionales de lo normal, por lo que Axl y Mer pueden estar provocando la destrucción de demasiadas neuronas, acelerando de hecho la enfermedad.

"Parece que podemos modificar el curso de la enfermedad en un modelo animal manipulando a Axl y Mer", dice Lawrence Fourgeaud, coautor del artículo y ex investigador asociado de Salk. El equipo advierte que es necesario realizar más investigaciones para determinar si la modulación de los receptores TAM podría ser una terapia viable para la enfermedad neurodegenerativa que involucra a la microglía.

Otros investigadores del artículo fueron Yusuf Tufail, Humberto Leal-Bailey, Erin D. Lew, Patrick G. Burrola, Perri Callaway, Anna Zagórska y Axel Nimmerjahn del Salk Institute; y Carla V. Rothlin de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale.

El trabajo fue apoyado por el Los Institutos Nacionales de Salud, la Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, la Instituto Médico Howard Hughes, y la Nomis, HN y Frances C. Berger, Fritz B. Burns, HKT, Espera, rita alleny Hearst cimientos.