Identificadas dos dianas terapéuticas para el cáncer de pulmón mortal

Identificadas dos dianas terapéuticas para el cáncer de pulmón mortal

Los científicos de Salk descubren un par de enzimas cuya pérdida provoca cáncer de pulmón de células no pequeñas al promover la inflamación

LA JOLLA—La gran mayoría de los casos mortales de cáncer de pulmón (85 por ciento) se denominan carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que a menudo contienen un gen mutado llamado LKB1. Los investigadores del Instituto Salk ahora han descubierto precisamente por qué el LKB1 inactivo da como resultado el desarrollo del cáncer. Los sorprendentes resultados, publicados en la versión online de Descubrimiento del cáncer el 26 de julio de 2019, destaca cómo LBK1 se comunica con dos enzimas que suprimen la inflamación además del crecimiento celular, para bloquear el crecimiento tumoral. Los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para el NSCLC, y puede ver la cobertura de noticias de la historia esta página.

"Por primera vez, encontramos objetivos directos específicos para LKB1 que previenen el cáncer de pulmón y descubrimos, de manera muy inesperada, que la inflamación juega un papel en el crecimiento de este tumor", dice el profesor. Rubén Shaw, director del Salk Cancer Center y autor principal del artículo. "Con este conocimiento, esperamos poder desarrollar nuevos tratamientos para esta gran fracción de pacientes con cáncer de pulmón".

Cuando funciona normalmente, LKB1 actúa como un supresor de tumores, previniendo activamente la formación de cáncer en primer lugar. Los científicos sabían que el gen LKB1 funcionaba como el capitán de un equipo de relevos, transmitiendo señales celulares, como un bastón, a enzimas llamadas quinasas, que luego transmitían la señal a otras enzimas en una reacción en cadena. LKB1 actúa como el capitán de un equipo que consta de 14 compañeros de equipo de quinasa diferentes. Pero cuál de estas quinasas es específicamente responsable de llevar a cabo la función supresora de tumores de LKB1 no ha estado claro durante los más de 15 años desde que LKB1 se identificó por primera vez como un gen importante alterado en el cáncer de pulmón. En 2018, el laboratorio de Shaw resolvió el primer paso de este misterio molecular al mostrar que 2 de los 14 compañeros de equipo (las principales enzimas que se sabe que controlan el metabolismo y el crecimiento) sorprendentemente no eran tan importantes para los efectos de LKB1 para bloquear el cáncer de pulmón como la mayoría de los científicos habían asumido. Eso dejó a 12 de sus compañeros de equipo de quinasa como potencialmente importantes, pero casi nada se sabía sobre ellos.

“Esto fue como un caso de detective de cáncer. Sospechábamos que una de estas 12 quinasas era probablemente la clave de los efectos supresores de tumores de LKB1, pero no estábamos seguros de cuál”, dice Pablo Hollstein, primer autor del artículo y becario postdoctoral en Salk.

Para resolverlo, el equipo usó la tecnología CRISPR combinada con análisis genéticos para inactivar cada quinasa sospechosa de una en una y luego en combinaciones. Observaron cómo las inactivaciones afectaban el crecimiento y desarrollo tumoral tanto en cultivos celulares de células de NSCLC como en un modelo genético de ratón de NSCLC. Los experimentos apuntaron a los investigadores a dos quinasas: una llamada SIK1 tuvo el efecto más fuerte para detener la formación de tumores. Cuando se inactivó SIK1, aumentó el crecimiento del tumor; y cuando también se inactivó una quinasa relacionada, SIK3, los tumores crecieron aún más agresivamente.

“Descubrir que de las 14 quinasas, SIK1 y SIK3 fueron los jugadores más críticos es como descubrir que el mariscal de campo suplente relativamente desconocido que casi nunca juega es en realidad uno de los mariscales de campo más importantes en la historia del deporte”, dice Shaw.

También se sabe que LKB1 desempeña un papel en la supresión de la inflamación en las células en general, por lo que los investigadores estaban intrigados al descubrir que SIK1 y SIK3 inhibían específicamente la respuesta de inflamación celular en las células de cáncer de pulmón. Por lo tanto, cuando LKB1 o SIK1 y SIK3 mutan en los tumores, aumenta la inflamación, lo que impulsa el crecimiento del tumor.

En una vena relacionada, el profesor Salk Marc Montminy publicó recientemente un junto con Shaw, identificando los interruptores metabólicos a los que SIK1 y SIK3 "pasan la batuta", revelando tres pasos del relevo iniciado por LKB1.

“Al abordar el problema del cáncer de pulmón desde diferentes ángulos, ahora hemos definido una única ruta directa que sustenta cómo se desarrolla la enfermedad en muchos pacientes”, dice Shaw, quien ocupa la cátedra William R. Brody. “Hemos estado trabajando en este proyecto desde que inicié mi laboratorio en 2006, por lo que es increíblemente gratificante y asombroso descubrir que la inflamación es una fuerza impulsora en la formación de tumores en este conjunto claramente definido de cánceres de pulmón. Este descubrimiento destaca la naturaleza de la investigación científica y lo importante que es comprometerse a buscar problemas difíciles y complicados, incluso si lleva más de 10 años obtener una respuesta”.

A continuación, los investigadores planean investigar más a fondo cómo estos cambios en la inflamación impulsados ​​​​por quinasas desencadenan el crecimiento de tumores pulmonares en NSCLC.

Otros autores incluyeron a Lillian J. Eichner, Sonja N. Brun, Anwesh Kamireddy, Robert U. Svensson, Liliana I.

Vera, Debbie S. Ross, TJ Rymoff, Amanda Hutchins, Héctor M. Galvez, April E. Williams, Maxim N.

Shokhirev de Salk, junto con Robert A. Screaton de la Universidad de Toronto y Rebecca Berdeaux de la Universidad de Texas.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (R35CA220538 y P01CA120964), la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (subvención n.° 2012-PG-MED002) y la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS). #124183-PF-13-023-01-CSM y PF-15-037-01-DMC).

DOI: 10.1158 / 2159-8290