Resuelto el "whodunnit" genético para el gen del cáncer

Resuelto el “whodunnnit” genético para el gen del cáncer

Los científicos de Salk descubren cómo la enzima AMPK, que en gran medida se cree que suprime el cáncer, en realidad ayuda a algunos tumores a sobrevivir

LA JOLLA—Durante mucho tiempo se pensó que suprimía el cáncer al desacelerar el metabolismo celular, pero el complejo proteico AMPK también pareció ayudar a que algunos tumores crecieran, lo que confundió a los investigadores. Ahora, los investigadores del Instituto Salk han resuelto el antiguo misterio de por qué la AMPK puede tanto prevenir como ayudar al cáncer.

El laboratorio del profesor Salk Rubén Shaw mostró que los cánceres en etapa tardía pueden activar la señal de reciclaje celular de AMPK para canibalizar partes de la célula, suministrando a los tumores de pulmón grandes los nutrientes que necesitan para crecer. La obra, que apareció en El metabolismo celular el 8 de noviembre de 2018, sugiere que el bloqueo de AMPK en algunas condiciones podría detener el crecimiento de tumores avanzados en el tipo más común de cáncer de pulmón.

"Nuestro estudio muestra que la misma disfunción en un circuito genético que causa el cáncer de pulmón de células no pequeñas es necesaria para que las células tumorales más maduras sobrevivan cuando no tienen suficientes nutrientes", dice Shaw, director del Salk. Cancer Center y coautor principal del artículo. "Es emocionante porque no solo resuelve un problema genético, sino que también apunta a un nuevo objetivo terapéutico potencial para un cáncer que a menudo se diagnostica muy tarde".

AMPK actúa como un indicador de combustible para la celda, supervisando la entrada y salida de energía para mantener la celda funcionando sin problemas. Similar a un sensor de automóvil que emite una señal de bajo nivel de gasolina o apaga el aire acondicionado de un vehículo para ahorrar energía, AMPK ralentiza el crecimiento celular y cambia el metabolismo de la célula si el combustible de la célula (nutrientes) es bajo. Anteriormente, Shaw descubrió que AMPK podía detener el metabolismo acelerado de los tumores, así como restaurar la función normal del hígado y otros tejidos en diabéticos.

Pero el nuevo trabajo del laboratorio de Shaw sugiere que la AMPK en realidad ayuda a que crezcan tumores grandes. En el estudio actual, el equipo observó grupos de ratones con y sin el indicador de combustible AMPK para ver cómo se desarrollaban los tumores.

“Encontramos que los tumores crecían mucho más lentamente cuando la AMPK no estaba presente”, dice la investigadora asociada Lillian Eichner, coautora del artículo. “Eso significa que la AMPK no siempre funciona como un supresor de tumores, como pensábamos originalmente”.

El equipo analizó qué genes en las células tumorales de los mismos modelos de ratón se activaban en diversas condiciones. Un gen particularmente activo fue el Tfe3, que se sabe que activa el reciclaje celular. Resultó que cuando los tumores se hicieron lo suficientemente grandes como para que las células en el medio estuvieran demasiado lejos del acceso fácil a los nutrientes, AMPK le indicó a Tfe3 que iniciara el reciclaje de materiales celulares como nutrientes, canibalizando efectivamente partes de la célula, para que el tumor los use.

“Anteriormente, nos enfocábamos en cómo podíamos activar AMPK”, dice Eichner. "Ahora que hemos identificado este mecanismo, podemos cambiar a cómo inhibirlo en ciertos tipos de cáncer".

Shaw, que ocupa la cátedra William R. Brody, agrega: "Estamos entusiasmados porque los tumores más avanzados parecen depender de la AMPK para sobrevivir, y comprender este mecanismo significa que podemos tratarlos".

Otros autores incluyeron a Sonja N. Brun, Sébastien Herzig, Nathan P. Young, Stephanie D. Curtis, David B. Shackelford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc, Liliana I. Vera, Amanda Hutchins, Debbie S. Ross y Robert U. Svensson, quien fue el coprimer y coautor principal del artículo.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (R35CA220538, P01CA120964), la Fundación de Investigación del Cáncer Samuel Waxman, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (subvención n.° 2012-PG-MED002) y la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS). n.° 124183-PF-13-023-01-CSM)(PF-15-037-01-DMC).