Cómo la obesidad puede reconfigurar el sistema inmunitario y la respuesta a la inmunoterapia, y cómo cambiar eso

Cómo la obesidad puede reconfigurar el sistema inmunitario y la respuesta a la inmunoterapia, y cómo cambiar eso

Los investigadores han descubierto por qué los tratamientos inmunológicos para las alergias y el asma podrían no ser tan efectivos en ratones y humanos obesos

LA JOLLA. Cuando los ratones con dermatitis atópica, un tipo común de inflamación alérgica de la piel, se tratan con medicamentos que se dirigen al sistema inmunológico, su piel engrosada y con picazón generalmente se cura rápidamente. Pero los científicos ahora han descubierto que el mismo tratamiento en ratones obesos empeora su piel. Eso se debe a que la obesidad cambia los fundamentos moleculares de la inflamación alérgica, tanto en ratones como en humanos.

Para el nuevo estudio, los investigadores del Instituto Salk, los Institutos Gladstone y la UC San Francisco (UCSF) se unieron. Sus hallazgos, publicados en la revista Naturaleza el 30 de marzo de 2022, arrojó luz sobre cómo la obesidad puede cambiar el sistema inmunológico y, potencialmente, cómo los médicos podrían tratar mejor las alergias y el asma en las personas obesas.

“Nuestros hallazgos demuestran cómo las diferencias en nuestros estados metabólicos individuales pueden tener un impacto importante en la inflamación y cómo los medicamentos disponibles podrían mejorar los resultados de salud”, dice el profesor Salk. ronald evans, coautor principal, director del Laboratorio de Expresión Génica de Salk y presidente de March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo en Salk.

“Vivimos en una era en la que la tasa de obesidad está aumentando en todo el mundo”, dice el profesor alex marson, coautor principal y director del Instituto de Inmunología Genómica Gladstone-UCSF. “Los cambios en la dieta y la composición corporal pueden afectar el sistema inmunitario, por lo que debemos pensar en cómo las enfermedades que involucran al sistema inmunitario pueden diferir entre los individuos”.

Diferentes tipos de respuestas de células T

A estudio reciente estimó que aproximadamente la mitad de los adultos en los Estados Unidos serán clasificados como obesos para el año 2030. Los investigadores también saben que la obesidad, a veces clasificada como un estado inflamatorio crónico, altera el sistema inmunológico de muchas maneras. Los médicos han informado que las personas con obesidad a menudo parecen tener diferentes cursos de enfermedad, desde infecciones y alergias hasta cáncer, y responden de manera diferente a algunos tratamientos.

Durante sus estudios de posgrado en Salk y su posterior investigación en el laboratorio de Marson, el primer autor Sagar Bapat—ahora patólogo y profesor de la UCSF— quería saber, a nivel molecular, cómo afectaba la obesidad a la dermatitis atópica. Descubrió que cuando los ratones se volvían obesos al consumir una dieta rica en grasas antes de la inducción de la dermatitis, desarrollaban una enfermedad más grave que los animales delgados. Para entender por qué, él y sus colegas analizaron las células y moléculas inmunitarias que estaban activas en cada grupo de ratones.

“Lo que esperábamos ver en los ratones obesos era solo un mayor grado del mismo tipo de inflamación”, dice Bapat. "En cambio, vimos un tipo de inflamación completamente diferente".

Las células T auxiliares del cuerpo, que ayudan a proteger contra infecciones pero también se vuelven hiperactivas en enfermedades autoinmunes o alergias, se pueden agrupar en tres clases: T_H1, T_H2 y T_H17 celdas. Los científicos habían considerado la dermatitis atópica una T_H2 enfermedad; eso significa la T_H2 células son las que causan la inflamación de la piel.

En ratones delgados con dermatitis atópica, Bapat y sus colegas encontraron que la T_H2 celdas estaban activas. En ratones obesos con la misma condición, sin embargo, T_HSe activaron 17 células. A nivel molecular, significó que la dermatitis atópica fue completamente diferente en los ratones obesos, lo que planteó la cuestión de si los medicamentos que funcionan en animales delgados también serían efectivos en animales obesos.

Cambiar la eficacia de un fármaco

En los últimos años, los científicos han desarrollado fármacos destinados a tratar la dermatitis atópica amortiguando la respuesta de T_H2 celdas Cuando Bapat y sus colegas trataron a ratones obesos con uno de estos medicamentos, no solo no alivió su dermatitis atópica, sino que empeoró significativamente la enfermedad.

“El tratamiento se convirtió en un sólido antitratamiento”, dice Bapat. "Esto sugiere que puede tener gemelos idénticos que se presenten en el hospital con la misma enfermedad, pero si uno es obeso y el otro es delgado, tal vez el mismo medicamento no funcione en ambos".

Los investigadores sospecharon que la disfunción en una proteína llamada PPARγ (PPAR gamma) podría estar mediando en el vínculo entre la obesidad y la inflamación. En 1995, Evans y su equipo descubrieron que PPARγ era un regulador maestro de las células grasas y un objetivo de un fármaco aprobado para la diabetes.

Cuando los científicos trataron ratones obesos con dermatitis atópica con uno de estos fármacos activadores de PPARγ, llamado rosiglitazona, la piel de los animales mejoró y el perfil molecular de su enfermedad cambió de T_H17 a T_H2 inflamación. Además, los fármacos dirigidos a la T_H2 inflamación fueron entonces, casi como en ratones delgados, capaces de mejorar la dermatitis atópica de los animales obesos.

“Esencialmente, 'desgrasamos' inmunológicamente a los ratones obesos sin cambiar su peso corporal”, dice Bapat.

Volver a Pacientes

El equipo también analizó datos de pacientes humanos con enfermedades alérgicas, incluidos 59 pacientes con dermatitis atópica, así como cientos de personas con asma (otra afección que implica de manera similar una reacción del sistema inmunitario) inscritos en un gran estudio longitudinal existente. Descubrieron que las personas obesas tenían más probabilidades de tener indicaciones de T_H17 inflamación o disminución de signos de la T esperada_H2 inflamación.

Aunque se necesitan más estudios en personas, los datos sugieren que tanto en humanos como en ratones, la obesidad provoca un cambio en la inflamación que tiene consecuencias para la patología de la enfermedad alérgica y la efectividad de las terapias inmunitarias dirigidas contra T._H2-inflamación asociada.

"Lo que nos gustaría saber más ahora es cómo ocurre exactamente el cambio de células T", dice el profesor asociado. Ye Zheng, coautor principal y miembro del Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana en Salk. "Aquí hay más detalles para descubrir que podrían tener relevancia para una serie de enfermedades relacionadas con la alergia y el asma".

Sin embargo, el nuevo estudio ya apunta hacia la utilidad de combinar la terapia que se dirige a T_H2 inflamación con un fármaco PPARγ como rosiglitazona para tratar pacientes obesos con dermatitis atópica.

“Este es un caso en el que nuestro descubrimiento científico podría tener una aplicación muy segura y rápida a la terapia en personas”, dice Evans. “Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que estos medicamentos ya aprobados por la FDA pueden tener un beneficio de cotratamiento único en ciertos pacientes”.

Otros autores incluyeron a Yuqiong Liang, Carmen Zhou, Christina Chang, Annette Atkins, Ruth Yu, Michael Downes y Sihao Liu de Salk; Caroline Whitty, Cody Mowery, Arum Yoo, Zewen Jiang, Michael Peters, Ian Vogel, Vinh Nguyen, Zhongmei Li, Wandi Zhu, Xin Ren, Wenli Qui, Sarah Gayer, Chang Liu, Marlys Fassett, Jarish Cohen, Mark Ansel, Prescott Woodruff , John Fahy y Chun Jimmie Ye de UC San Francisco; Ling-juan Zhang, Laura Crotty Alexander y Richard Gallo de UC San Diego; Annette Hastie de la Universidad de Wake Forest; Helen He, Emma Guttman-Yassky y Dean Sheppard de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai; Eun Jung Choi e In-Kyu Lee de la Universidad Nacional Kyungpook; Jamie Sturgill y Barbara Nikolajczyk de la Universidad de Kentucky; Jae Myoung Suh de KAIST; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (F30 DK096828, T32 GM007198, R38 HL143581, K38 HL154202, U01AI52038, R01AI53185, R01AR076082, R01DK121760, R37AI052453, DK057978 , DK120480, HL147835, HL105278, CA014195, AI107027, AI151123, AI154919, OD023689 , P30 DK063720 y P42ES010337), la Asociación Estadounidense de la Salud (16BGIA27790079), un premio VA BLR&D Career Development Award (IK2BX001313), la Fundación NOMIS, la Fundación Leducq, la Fundación Don y Lorraine Freeberg, la Fundación David C. Copley, la Enfermedad de Crohn y Colitis Foundation, Albert G. and Olive H. Schlink Foundation, Burroughs Wellcome Fund, Chan Zuckerberg Biohub, una subvención del Instituto de Investigación del Cáncer Lloyd J. Old STAR, el Instituto de Genómica Innovadora, la Fundación Simons, el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer , el Instituto Nacional del Cáncer (CA014195) y James B. Pendleton Charitable Trust.

Acerca de los Institutos Gladstone:

Para garantizar que nuestro trabajo haga el mayor bien, Institutos Gladstone se enfoca en condiciones con profundo impacto médico, económico y social—enfermedades no resueltas. Gladstone es una organización de investigación de ciencias de la vida independiente y sin fines de lucro que utiliza ciencia y tecnología visionarias para superar las enfermedades. Tiene una afiliación académica con la Universidad de California, San Francisco.

Acerca de la UCSF:

La Universidad de California, San Francisco (UCSF) se enfoca exclusivamente en las ciencias de la salud y se dedica a promover la salud en todo el mundo a través de la investigación biomédica avanzada, la educación de posgrado en las ciencias de la vida y las profesiones de la salud, y la excelencia en la atención al paciente. UCSF Health, que funciona como el principal centro médico académico de la UCSF, incluye hospitales de especialidades mejor clasificados y otros programas clínicos, y tiene afiliaciones en toda el Área de la Bahía. Obtenga más información en ucsf.eduo vea nuestro Hoja informativa.

Sobre el Instituto Salk de Estudios Biológicos:

Cada cura tiene un punto de partida. El Instituto Salk encarna la misión de Jonas Salk de atreverse a hacer realidad los sueños. Sus científicos galardonados y reconocidos internacionalmente exploran los fundamentos de la vida, buscando nuevos conocimientos en neurociencia, genética, inmunología, biología vegetal y más. El Instituto es una organización independiente sin fines de lucro y un hito arquitectónico: pequeño por elección, íntimo por naturaleza y valiente ante cualquier desafío. Ya sea cáncer o Alzheimer, envejecimiento o diabetes, Salk es donde comienzan las curas. Obtenga más información en: salk.edu.