Poner un límite al exceso de colesterol para detener el crecimiento de células cancerosas de vejiga

Poner un límite al exceso de colesterol para detener el crecimiento de células cancerosas de vejiga

Investigadores de Salk descubren nuevos objetivos para la terapia del cáncer de vejiga y demuestran que una nueva combinación de medicamentos existentes, incluidas las estatinas, bloquea el crecimiento de tumores en ratones

LA JOLLA—Como todos los cánceres, el cáncer de vejiga se desarrolla cuando las células anormales comienzan a multiplicarse sin control. Pero ¿qué pasaría si pudiéramos ponerle un freno a su crecimiento?

Estudios anteriores demostraron que una proteína llamada PIN1 ayuda a que los cánceres se inicien y progresen, pero su papel exacto en el desarrollo de tumores no estaba claro. Ahora, los biólogos oncológicos del Instituto Salk han descubierto que PIN1 es un factor importante en el cáncer de vejiga y han revelado que funciona desencadenando la síntesis de colesterol, un lípido de membrana esencial para el crecimiento de las células cancerosas.

Después de trazar el mapa de la vía molecular entre el PIN1 y el colesterol, los investigadores desarrollaron un régimen de tratamiento eficaz que detuvo en gran medida el crecimiento del tumor en su modelo de cáncer en ratones. La terapia consiste en dos medicamentos: un inhibidor del PIN1 llamado sulfopina, un medicamento experimental que aún no se ha probado en humanos, y simvastatina, una estatina que ya se usa en humanos para reducir los niveles de colesterol y así reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Los hallazgos fueron publicados en Descubrimiento del cáncer, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, el 14 de enero de 2025.

"Estamos entusiasmados de ser los primeros en identificar el papel del PIN1 en el cáncer de vejiga y describir el mecanismo que utiliza para impulsar el crecimiento del tumor", afirma el autor principal. Tony Hunter, profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y titular de la Cátedra Renato Dulbecco en Salk. “Dados los altos costos, la morbilidad y las tasas de mortalidad del cáncer de vejiga, estamos especialmente emocionados de descubrir que apuntar a la vía del colesterol con esta combinación terapéutica fue tan eficaz para suprimir el crecimiento del tumor de vejiga en ratones, y esperamos ver este enfoque explorado en un ensayo clínico futuro, una vez que se apruebe un inhibidor de PIN1 para uso clínico”.

El cáncer de vejiga es uno de los cánceres más diagnosticados en todo el mundo y el cuarto cáncer más común entre los hombres. Representa una grave amenaza para la salud pública, ya que la mayoría de los casos dan lugar a un tratamiento costoso y de por vida o a una rápida progresión y mortalidad.

El laboratorio de Hunter había descubierto originalmente PIN1 en 1996 como parte de su trabajo sobre fosforilación., Un proceso en el que las moléculas de fosfato se adhieren a las proteínas para cambiar su estructura y función. El laboratorio demostró que PIN1 es una enzima que puede reconocer una proteína cuando se agrega un fosfato al aminoácido serina mientras está junto al aminoácido prolina. PIN1 luego cambia la forma de esa proteína.

Se sabe que la fosforilación de proteínas en los residuos de serina próximos a las prolinas es un mecanismo de señalización importante que controla la proliferación celular y la transformación maligna, y su desregulación causa cánceres humanos. PIN1 puede dirigirse a estas áreas fosforiladas e instigar cambios estructurales y funcionales en la proteína. Sin embargo, no está claro exactamente cómo esta actividad de PIN1 contribuye a la formación de tumores o con qué proteínas podría interactuar PIN1 en las células de cáncer de vejiga.

En busca de respuestas, el equipo comparó células de vejiga humana normales con células de cáncer de vejiga, en placas de cultivo e implantadas en ratones.

En primer lugar, demostraron que la expresión de PIN1 era mayor en las células de cáncer de vejiga, específicamente en la capa de tejido especializado que recubre el interior del tracto urinario, llamada urotelio. Luego, utilizaron tijeras genéticas para eliminar el gen PIN1 en las células cancerosas. Sin PIN1, observaron que se desarrollaban menos células cancerosas y las que se desarrollaban migraban de manera menos agresiva dentro y fuera del urotelio.

Estos hallazgos indicaron que PIN1 estaba contribuyendo al desarrollo del cáncer de vejiga, pero ¿cómo?

Los investigadores volvieron a examinar las células en las que faltaba PIN1 y observaron si se habían alterado otros procesos biológicos. Sorprendentemente, descubrieron que una de las vías más afectadas era la de síntesis de colesterol, mediada por una proteína llamada SREBP2. Sin PIN1, las células de la vejiga contenían niveles mucho más bajos de colesterol.

“Las células cancerosas necesitan mucho colesterol para lograr su crecimiento excesivo característico”, afirma el primer autor Xue Wang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hunter. “Nuestros hallazgos muestran que el PIN1 desempeña un papel importante en la producción de colesterol y su eliminación conduce a un menor nivel de colesterol y, por lo tanto, a un menor crecimiento tumoral descontrolado”.

Mediante una serie de experimentos, los investigadores confirmaron que el PIN1 estaba trabajando con la proteína SREBP2 para estimular la producción de colesterol. La eliminación del PIN1 puso un freno eficaz al suministro de combustible del cáncer, pero su restablecimiento revirtió esos efectos anticancerígenos. Sin intervención, el alto nivel de PIN1 en el cáncer de vejiga ayuda al crecimiento del tumor y la metástasis.

¿Cómo podemos detener el PIN1? Una respuesta obvia es inhibir la proteína en sí, pero también es posible inhibir una enzima en la vía del colesterol que estimula el PIN1. Una clase de medicamentos, llamados estatinas, ya se utilizan ampliamente para controlar los niveles de colesterol. Las estatinas funcionan bloqueando una proteína en la vía de biosíntesis del colesterol llamada HMGCR. La idea era atacar la vía del colesterol desde dos ángulos combinando simvastatina, una estatina ampliamente recetada, para bloquear el HMGCR, y sulfopina para desactivar el PIN1 y evitar su activación de SREBP2, reduciendo así drásticamente la capacidad de las células del cáncer de vejiga para producir colesterol.

Cuando los investigadores trataron a los ratones con tumores de cáncer de vejiga con el inhibidor de PIN1 sulfopina y el inhibidor de HMGCR simvastatina, descubrieron que la combinación suprimía la proliferación de células cancerosas y el crecimiento del tumor; es importante destacar que los dos funcionaron mejor en conjunto que como tratamientos individuales.

“Es probable que esta sea solo una de las muchas funciones que desempeña el PIN1 en los cánceres”, afirma Hunter. “Sin embargo, lo emocionante de este descubrimiento es que las estatinas ya se utilizan en humanos para prevenir enfermedades cardiovasculares, y nuestro trabajo sugiere una oportunidad para utilizar las estatinas en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del cáncer de vejiga. Y más allá de esto, seguiremos estudiando si el PIN1 desempeña una función similar en otros tipos de cáncer, por lo que esperamos que nuestros hallazgos puedan mejorar las vidas independientemente del tipo de cáncer”.

El equipo no sólo confirmó el papel del PIN1 en la progresión del cáncer de vejiga, sino que también conectó el PIN1 con la biosíntesis de colesterol y creó soluciones de tratamiento viables para mejorar los resultados del tratamiento.

Otros autores incluyen a Yuan Sui y Jill Meisenhelder de Salk, Derrick Lee de UC San Diego y Haibo Xu de la Universidad de Shenzhen en China.

El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) y una beca de investigación postdoctoral del Pioneer Fund.

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0866