Los receptores relacionados con el estrógeno podrían ser clave para tratar trastornos metabólicos y musculares

Los receptores relacionados con el estrógeno podrían ser clave para tratar trastornos metabólicos y musculares

Los científicos de Salk descubren que los receptores relacionados con el estrógeno regulan la producción de energía en los músculos de los ratones, lo que los convierte en un objetivo terapéutico prometedor para los trastornos metabólicos.

LA JOLLA—Un nuevo estudio del Instituto Salk sugiere que los receptores relacionados con el estrógeno podrían ser clave para reparar el metabolismo energético y la fatiga muscular.

En todo el cuerpo, diminutas estructuras con forma de frijol, llamadas mitocondrias, transforman los alimentos que ingerimos en energía utilizable. Este metabolismo celular es especialmente importante en las células musculares, que requieren mucho combustible para impulsar nuestro movimiento. Sin embargo, 1 de cada 5,000 personas nace con mitocondrias disfuncionales, y muchas otras desarrollan disfunción metabólica más adelante en la vida, asociada con el envejecimiento o enfermedades como el cáncer, la esclerosis múltiple (EM), las enfermedades cardíacas y la demencia.

La disfunción mitocondrial es difícil de tratar, pero hallazgos recientes del Instituto Salk muestran que un grupo de proteínas llamadas receptores relacionados con el estrógeno podría ser una diana terapéutica nueva y eficaz. Los científicos descubrieron que estos receptores desempeñan un papel importante en el metabolismo de las células musculares, especialmente durante el ejercicio. Cuando nuestros músculos necesitan más energía, los receptores relacionados con el estrógeno pueden aumentar el número de mitocondrias y mejorar su producción energética dentro de las células musculares.

Los resultados, publicados en Actas de la Academia Nacional de Ciencias El 12 de mayo de 2025, indican que el desarrollo de un fármaco para estimular los receptores relacionados con el estrógeno podría ser una forma poderosa de restaurar los suministros de energía en personas con trastornos metabólicos, como la distrofia muscular.

“Los receptores relacionados con el estrógeno se parecen mucho a los receptores de estrógeno clásicos, pero su función ha sido mucho menos comprendida”, dice el autor principal. ronald evans, profesor y presidente de March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo en Salk. "Nuestro laboratorio descubrió los receptores relacionados con el estrógeno en 1988 y fue uno de los primeros en reconocer su papel en el metabolismo energético. Ahora hemos descubierto que los receptores relacionados con el estrógeno son indispensable Impulsores del crecimiento y la actividad mitocondrial en nuestros músculos. Esto los convierte en un objetivo muy prometedor para tratar la debilidad muscular y la fatiga en diversas enfermedades que cursan con disfunción metabólica.

En la década de 1980, Evans lideró el descubrimiento histórico de una familia de proteínas que denominó «receptores hormonales nucleares». Estos receptores, activados por hormonas, se unen a nuestro ADN y controlan qué genes se activan o desactivan.

Los receptores relacionados con el estrógeno son una rama de esta familia. Se encuentran a menudo en partes del cuerpo que requieren mucha energía para funcionar, como el corazón y el cerebro. Esto inspiró al equipo de Evans a explorar su posible papel en la regulación del metabolismo en otro órgano de alta energía: el músculo esquelético.

Los músculos requieren mucha energía, especialmente al hacer ejercicio. De hecho, el ejercicio es una de las principales señales para que el músculo active la biogénesis mitocondrial, donde una célula aumenta el número de mitocondrias para producir más combustible. Sin embargo, hacer ejercicio resulta difícil para las personas con trastornos musculares y metabólicos, por lo que los científicos han estado buscando otra forma de estimular este proceso.

“Las mitocondrias son las fábricas de energía de nuestras células, así que cuanto más ejercicio hacemos, más mitocondrias necesitan nuestros músculos”, afirma el primer autor, Weiwei Fan, científico del laboratorio de Evans. “Esto nos hizo reflexionar: si pudiéramos comprender cómo el ejercicio induce la biogénesis mitocondrial, podríamos dirigirnos farmacológicamente a esos mismos mecanismos para desencadenar este proceso en personas demasiado débiles para hacer ejercicio”.

Para determinar si los receptores relacionados con el estrógeno desempeñaban un papel en el metabolismo de las células musculares, Fan y sus colegas eliminaron tres formas diferentes de receptores (alfa, beta y gamma) en los tejidos musculares de ratones y examinaron los efectos resultantes.

Descubrieron que, si bien el tipo de receptor más abundante era el receptor alfa, la pérdida de este solo tenía efectos leves en el tejido muscular. Además, los investigadores descubrieron que, si bien representaba solo el 4 % del total de receptores relacionados con el estrógeno, el receptor gamma era capaz de compensar la pérdida del receptor alfa en condiciones normales. La eliminación de ambos tipos, alfa y gamma, provocaba graves alteraciones en la actividad, la forma y el tamaño mitocondrial muscular.

Entonces, ¿por qué hay tal exceso del receptor relacionado con el estrógeno de tipo alfa (ERRα)? Con la hipótesis de que la respuesta es ayudar a los músculos a adaptarse y crecer en respuesta al ejercicio, el equipo hizo que sus ratones ejercitaran sobre ruedas mecánicas para estimular la biogénesis mitocondrial. Este experimento reveló que la pérdida de ERRα por sí sola podría bloquear por completo la biogénesis mitocondrial inducida por el ejercicio.

Estudios previos demostraron que el crecimiento mitocondrial inducido por el ejercicio era impulsado por otra proteína llamada PGC1α, conocida como el regulador principal de las mitocondrias en todo el cuerpo. El problema radica en que, a diferencia de los receptores hormonales nucleares como los ERR, la PGC1α no puede unirse directamente a los genes, por lo que depende de proteínas asociadas para realizar su función. Esta acción indirecta dificulta el desarrollo de fármacos terapéuticos para la PGC1α.

Cuando el laboratorio de Evans analizó las células musculares después del ejercicio, descubrieron que PGC1α se asociaba con ERRα para impulsar la biogénesis mitocondrial. Sin embargo, a diferencia de PGC1α, ERRα puede unirse directamente a los genes energéticos mitocondriales y activarlos, lo que la convierte en un objetivo prometedor para mejorar el rendimiento mitocondrial muscular.

“Nuestros hallazgos sugieren que la activación de los receptores relacionados con el estrógeno no solo podría ayudar a nutrir los músculos, sino que también podría tener otros efectos beneficiosos para todo el cuerpo”, afirma Fan. “Mejorar la función mitocondrial y el metabolismo energético podría ayudar a fortalecer diversos sistemas orgánicos, como el cerebro y el corazón”.

Comprender cómo funcionan los receptores relacionados con el estrógeno en las células musculares abre nuevas oportunidades para tratar todas las partes del cuerpo afectadas por la disfunción mitocondrial. Las investigaciones futuras continuarán explorando la función y la regulación de los receptores de tipo alfa y gamma, lo que podría conducir a otras posibles dianas terapéuticas.

Otros autores incluyen a Hui Wang, Lillian Crossley, Mingxiao He, Hunter Robbins, Chandra Koopari, Yang Dai, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins y Michael Downes de Salk; Tae Gyu Oh de Salk y la Universidad de Oklahoma; y Christopher Liddle de la Universidad de Sydney, Australia.

El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (P01HL147835, DK057978, DK120515, 1R21OD030076, CCSG P30CA23100, CCSG P30 CA014195, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635), el Departamento de la Marina (N00014-16-1-3159), Larry L. Hillblom Foundation, Inc. (2021-D-001-NET), Wu Tsai Human Performance Alliance, Henry L. Guenther Foundation y Waitt Foundation.

DOI: X