Los científicos de Salk descubren un "dial" genético para aumentar y disminuir la función inmunológica para atacar el cáncer y las enfermedades autoinmunes

Los científicos de Salk descubren un "dial" genético para aumentar y disminuir la función inmunológica para atacar el cáncer y las enfermedades autoinmunes

Un gen clave modifica las células T reguladoras para afinar la respuesta inmune

LA JOLLA—El sistema inmunitario humano es una máquina finamente afinada, que equilibra cuándo liberar un ejército celular para hacer frente a los patógenos, y cuándo controlar ese ejército, impidiendo que una embestida ataque el cuerpo mismo. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto una forma de controlar las células T reguladoras, células inmunitarias que actúan como una señal de alto el fuego, diciéndole al sistema inmunitario cuándo retirarse.

“Nuestro objetivo final es poder utilizar estos genes que modulan las células T reguladoras para interferir con las enfermedades autoinmunes y los cánceres”, dice Ye Zheng, profesor asociado en el Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogénesis Microbiana de Salk.

"La idea de manipular este tipo de células con fines terapéuticos es muy emocionante", dice el profesor asistente. Diana Hargreaves, titular de la Cátedra de Desarrollo Dotada de Richard Heyman y Anne Daigle y coautor correspondiente del nuevo artículo con Zheng. Su estudio apareció en la revista Inmunidad de julio 7, 2020.

Las células T reguladoras son responsables de controlar la actividad de otras células en el sistema inmunológico. Evitan que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo y le indican a la respuesta inmunitaria que se desvanezca cuando ya no es necesaria, actuando como una señal de que todo está bien. Las células T reguladoras hipoactivas están asociadas con enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunitario ataca al cuerpo, como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus. Algunos cánceres, por otro lado, tienen una actividad de las células T reguladoras más alta de lo habitual, lo que evita que el sistema inmunitario ataque un tumor y permite su crecimiento.

Los investigadores ya sabían que el gen llamado Foxp3 es un actor clave en el desarrollo y la función de las células T reguladoras. Si las células T reguladoras son como las fuerzas de paz líderes, Foxp3 es como la ONU, alentando a la fuerza de mantenimiento de la paz a organizarse. Sin Foxp3, el cuerpo no forma células T reguladoras. Entonces, el grupo de Zheng se dispuso a encontrar otros genes que afectaran los niveles de Foxp3. Utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para probar qué genes en todo el genoma afectaban a Foxp3. Esta pantalla arrojó cientos de genes, incluido un puñado que codificaba diferentes subunidades del complejo SWI/SNF, un grupo de proteínas que desempeña un papel en la activación y desactivación de muchos otros genes al hacer que el ADN sea físicamente accesible para la maquinaria celular.

Hargreaves y su grupo ya estaban estudiando varios genes en el complejo SWI/SNF, incluida una nueva variante que el laboratorio identificó en 2018 llamada complejo ncBAF, por lo que los dos laboratorios se unieron para descubrir el papel del complejo en las células T reguladoras .

"Ya había datos para mostrar cómo el complejo SWI/SNF es importante para el desarrollo de las células, pero no muchos datos específicamente sobre las células T reguladoras", dice la investigadora postdoctoral de Salk Jovylyn Gatchalian, coautora del nuevo trabajo.

Los investigadores utilizaron CRISPR para eliminar selectivamente los genes del complejo SWI/SNF de las células T reguladoras. Descubrieron que la eliminación de un gen en el complejo ncBAF, llamado Brd9, tenía un efecto particularmente fuerte en las células inmunitarias; Las células T reguladoras sin Brd9 tenían niveles más bajos de Foxp3 y una función debilitada.

"Hasta ahora, ha sido muy difícil ajustar la actividad de las células T reguladoras en el cuerpo", dice Eric Chin-San Loo, estudiante graduado y coautor del nuevo artículo. “Este complejo nos permite hacer exactamente eso: aumentar o disminuir la actividad de las células inmunitarias, pero no lo suficiente como para causar otras formas de enfermedad”.

En ratones con cáncer, el tratamiento con las células inmunitarias debilitadas sin Brd9 permitió que otras células inmunitarias, las luchadoras y soldados del sistema inmunitario, normalmente bloqueadas por las células T reguladoras, infiltraran los tumores y los redujeran. Sin embargo, en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal, las células T reguladoras debilitadas dejaron al sistema inmunitario atacando el tracto digestivo sin control. Estos resultados sugieren que controlar la fuerza de las células T reguladoras tiene potencial para tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes.

En el futuro, los investigadores dicen que les gustaría profundizar en los mecanismos moleculares mediante los cuales Brd9 controla la expresión de Foxp3 y cómo el complejo ncBAF podría cambiar el entorno del tumor de otras maneras.

Hargreaves agrega que los estudios futuros podrían analizar si las moléculas pequeñas pueden controlar la actividad del complejo ncBAF; estos serían más relevantes para la terapéutica humana que los métodos genéticos para alterar las proteínas. Estas moléculas podrían algún día ser capaces de reducir la actividad de las células T reguladoras para tratar el cáncer o aumentar su actividad para tratar enfermedades autoinmunes.

Otros autores fueron Yuqiong Liang, Mathias Leblanc, Mingjun Xie, Josephine Ho y Bhargav Venkatraghavan, todos del Instituto Salk.

El trabajo fue apoyado por la Fundación NOMIS, así como subvenciones de la Fundación Albert G. y Olive H. Schlink, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Instituto Nacional del Cáncer, la Fundación V para la Investigación del Cáncer, Leona M. y Harry B. Helmsley Charitable Trust, y la Crohn's and Colitis Foundation of America.