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Tye, K., Patel, R., Patarino, M., Kim, K., Pamintuan, R., Taschbach, F., Li, H., Lee, C., Hoek, A., Castro, R., Cazares, C. , Miranda, R., Jia, C., Delahanty, J., Batra, K., Keyes, L., Libster, A., Wichmann, R., Pereira, T., Benna, M. El aislamiento social recluta circuitos amígdala-corticales para intensificar el consumo de alcohol. [Preimpresión] (2024) Plaza Res. DOI: 10.21203/rs.3.rs-4033115/v1

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¿Cómo afectan los factores sociales al cerebro y contribuyen al aumento del consumo de alcohol? Descubrimos que el rango social predice el consumo de alcohol, donde los subordinados beben más que los dominantes. Además, el aislamiento social aumenta el consumo de alcohol, afectando particularmente a los subordinados que muestran un mayor aumento en el consumo de alcohol en comparación con los dominantes. Utilizando imágenes de calcio con resolución celular, mostramos que el circuito de la corteza prefrontal medial de la amígdala basolateral (BLA-mPFC) predice el consumo de alcohol de una manera dependiente del rango, a diferencia de la actividad BLA no específica. El circuito BLA-mPFC se vuelve hiperexcitable durante el aislamiento social, detectando estados de aislamiento social. Imitar los aumentos observados en la actividad de BLA-mPFC mediante optogenética fue suficiente para aumentar el consumo de alcohol, lo que sugiere que el circuito BLA-mPFC puede ser un sustrato neuronal para el impacto negativo del aislamiento social. Para probar la hipótesis de que el circuito BLA-mPFC transmite una señal inducida por el aislamiento social para motivar el consumo de alcohol, primero determinamos si este circuito detecta información social. Aprovechando la optogenética en combinación con imágenes de calcio y seguimiento de posturas de visión por computadora, descubrimos que los circuitos BLA-mPFC gobiernan el comportamiento social y la representación neuronal del contacto social. Además, mostramos que la estimulación de BLA-mPFC imita la codificación de mPFC de sacarosa y alcohol inducida por el aislamiento social, y la inhibición del circuito BLA-mPFC disminuye el consumo de alcohol después del aislamiento social. En conjunto, estos datos sugieren que el circuito amígdala-cortical refleja un estado de codificación neuronal similar al aislamiento social y subyace al consumo de alcohol asociado al aislamiento social.

Kimchi, EY, Burgos-Robles, A., Matthews, GA, Chakoma, T., Patarino, M., Weddington, JC, Siciliano, C., Yang, W., Foutch, S., Simons, R., Fong , MF, Jing, M., Li, Y., Polley, DB, lazo, KM La contingencia de recompensa activa la supresión colinérgica selectiva de las neuronas de la amígdala. (2024) Elife. 12. DOI: 10.7554/eLife.89093

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Patel, RR, Patarino, M., Kim, K., Pamintuan, R., Taschbach, FH, Li, H., Lee, CR, van Hoek, A., Castro, R., Cazares, C., Miranda, RL, Jia, C., Delahanty, J., Batra, K., Keyes, LR, Libster, A., Wichmann, R., Pereira, TD, Benna, MK, lazo, KM El aislamiento social recluta circuitos amígdala-corticales para intensificar el consumo de alcohol (2023) bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2023.11.09.566421

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¿Cómo afectan los factores sociales al cerebro y contribuyen al aumento del consumo de alcohol? Descubrimos que el rango social predice el consumo de alcohol, donde los subordinados beben más que los dominantes. Además, el aislamiento social aumenta el consumo de alcohol, afectando particularmente a los subordinados que muestran un mayor aumento en el consumo de alcohol en comparación con los dominantes. Utilizando imágenes de calcio con resolución celular, mostramos que el circuito de la corteza prefrontal medial de la amígdala basolateral (BLA-mPFC) predice el consumo de alcohol de una manera dependiente del rango, a diferencia de la actividad BLA no específica. El circuito BLA-mPFC se vuelve hiperexcitable durante el aislamiento social, detectando estados de aislamiento social. Imitar los aumentos observados en la actividad de BLA-mPFC mediante optogenética fue suficiente para aumentar el consumo de alcohol, lo que sugiere que el circuito BLA-mPFC puede ser un sustrato neuronal para el impacto negativo del aislamiento social. Para probar la hipótesis de que el circuito BLA-mPFC transmite una señal inducida por el aislamiento social para motivar el consumo de alcohol, primero determinamos si este circuito detecta información social. Aprovechando la optogenética en combinación con imágenes de calcio y el seguimiento de postura automatizado SLEAP, descubrimos que los circuitos BLA-mPFC gobiernan el comportamiento social y la representación neuronal del contacto social. Además, mostramos que la estimulación de BLA-mPFC imita la codificación de mPFC de sacarosa y alcohol inducida por el aislamiento social, y la inhibición del circuito BLA-mPFC disminuye el consumo de alcohol después del aislamiento social. En conjunto, estos datos sugieren que el circuito amígdala-cortical refleja un estado de codificación neuronal similar al aislamiento social y subyace al consumo de alcohol asociado al aislamiento social.

LeDuke, DO, Borio, M., Miranda, R., lazo, KM Ansiedad y depresión: un modelo de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba de la función del circuito. (2023) Ann NY Acad Sci. DOI: 10.1111/nyas.14997

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Chen, Z., Zhang, R., Fang, HS, Zhang, YE, Bal, A., Zhou, H., Rock, RR, Padilla-Coreano, N., Keyes, LR, Zhu, H., Li, YL, Komiyama, T., lazo, KM, Lu, C. AlphaTracker: una herramienta de seguimiento y análisis de comportamiento de múltiples animales. (2023) Front Behav Neurosci. 17:1111908. DOI: 10.3389/fnbeh.2023.1111908

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Leppla, CA, Keyes, LR, Glober, G., Matthews, GA, Batra, K., Jay, M., Feng, Y., Chen, HS, Mills, F., Delahanty, J., Olson, JM, Nieh, EH, Namburi, P., Wildes, C., Wichmann, R., Beyeler, A., Kimchi, EY, lazo, KM El tálamo envía información sobre la excitación pero no la valencia a la amígdala. (2022) Psicofarmacología (Berl). DOI: 10.1007/s00213-022-06284-5

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Mills, F., Lee, CR, Howe, JR, Li, Shao, Keisler, MN, Lemieux, ME, Taschbach, FH, Keyes, LR, Borio, M., Chen, HS, Patel, RR, Gross, Al, Delahanty, J., Cazares, C., Maree, L., Wichmann, R., Pereira, TD, Benna, MK, Root, CM, lazo, KM Las neuronas de la zona de transición amígdaloestriatal codifican la valencia sostenida para dirigir conductas condicionadas (2022) bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.10.28.514263

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Para responder adecuadamente a las amenazas del entorno, el cerebro debe determinar rápidamente si un estímulo es importante y si es positivo o negativo, y luego utilizar esa información para dirigir las respuestas conductuales. Las neuronas de la amígdala han estado implicadas durante mucho tiempo en la codificación de valencia y en las respuestas de miedo a estímulos amenazantes, pero muestran respuestas de activación transitorias en respuesta a estos estímulos que no coinciden con las escalas de tiempo de las respuestas conductuales asociadas. Durante décadas, ha habido una brecha lógica en cómo las respuestas conductuales podrían ser mediadas sin una representación conjunta del estado interno de valencia que tenga un inicio rápido, una alta relación señal-ruido y se mantenga durante la duración del estado conductual. Aquí, presentamos la zona de transición amígdaloestriatal (ASt) como una pieza faltante de este proceso altamente conservado que es de suma importancia para la supervivencia, que hace exactamente esto: representa un estado interno (por ejemplo, miedo) que puede expresarse en múltiples resultados motores ( por ejemplo, congelación o escape). El ASt está posicionado anatómicamente como un "atajo" para conectar el sistema corticolímbico (importante para la evaluación) con los ganglios basales (importantes para la selección de acciones) con las entradas de la amígdala y las salidas del cuerpo estriado, idealmente preparado para evaluar y responder a amenazas ambientales. A partir de grabaciones de resolución celular in vivo que incluyen electrofisiología e imágenes de calcio, encontramos que las neuronas ASt son únicas porque tienen una codificación escasa, una relación señal-ruido extremadamente alta y también mantienen una respuesta sostenida a los estímulos de valencia negativos durante todo el proceso. el comportamiento defensivo: una combinación rara pero esencial. Además, mostramos que la fotoestimulación del ASt es suficiente para impulsar conductas de congelación y evitación. Utilizando la secuenciación de ARN de un solo núcleo y el etiquetado de ARN in situ, generamos un perfil completo de los tipos de células y la expresión génica en la ASt, y descubrimos que la ASt es genéticamente distinta de las estructuras estriatales y amígdalas adyacentes. También encontramos que el ASt tiene una mayor proporción de neuronas que expresan Drd2 que de neuronas que expresan Drd1a, una característica única en comparación con otras regiones del cuerpo estriado. Utilizando imágenes de calcio in vivo, demostramos que esta población Drd2+ codifica de manera robusta estímulos de valencia negativa, y en experimentos de pérdida de función encontramos que la inhibición optogenética de las neuronas Drd2+ ASt causa una sorprendente reducción en las respuestas de miedo condicionadas por señales. En conjunto, nuestros hallazgos identifican el ASt como un eslabón perdido crítico previamente no apreciado para codificar asociaciones aprendidas y dirigir el comportamiento continuo.

Padilla-Coreano, N., lazo, KM, Zelikowsky, M. Influencias dinámicas en la codificación neuronal de la valencia social. (2022) Nature Reviews Neuroscience. DOI: 10.1038/s41583-022-00609-1

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Li, H., Namburi, P., Olson, JM, Borio, M., Lemieux, ME, Beyeler, A., Calhoon, GG, Hitora-Imamura, N., Coley, AA, Libster, A., Bal, A., Jin, X., Wang, H., Jia, C., Choudhury, SR, Shi, X., Felix-Ortiz, AC, de la Fuente, V., Barth, VP, King, HO, Izadmehr, EM, Revanna, JS, Batra, K., Fischer, KB, Keyes, LR, Padilla-Coreano, N., Siciliano, CA, McCullough, KM, Wichmann, R., Ressler, KJ, Fiete, IR, Zhang, F ., Li, Y., lazo, KM La neurotensina orquesta la asignación de valencia en la amígdala. (2022) Naturaleza. DOI: 10.1038 / s41586-022-04964-y

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La capacidad de asociar información segregada temporalmente y asignar una valencia positiva o negativa a las señales ambientales es fundamental para la supervivencia. Los estudios han demostrado que diferentes proyecciones de la amígdala basolateral (BLA) se potencian después del aprendizaje de recompensa o castigo. Sin embargo, aún no entendemos cómo se enruta la información específica de valencia a las neuronas BLA con las proyecciones descendentes apropiadas, ni entendemos cómo conciliar las escalas de tiempo inferiores a un segundo de la plasticidad sináptica con las escalas de tiempo más largas que separan las señales predictivas de sus resultados. . Aquí demostramos que las neuronas que expresan neurotensina (NT) en el núcleo paraventricular del tálamo (PVT) que se proyectan al BLA (PVT-BLA:NT) median la asignación de valencia ejerciendo una modulación dependiente de la concentración de NT en BLA durante el aprendizaje asociativo. Descubrimos que la activación optogenética de la proyección PVT-BLA: NT promueve el aprendizaje de recompensa, mientras que la eliminación específica de la proyección PVT-BLA del gen NT (Nts) aumenta el aprendizaje de castigo. Usando sensores de calcio y NT codificados genéticamente, revelamos además que tanto la dinámica del calcio dentro de la proyección PVT-BLA:NT como las concentraciones de NT en el BLA aumentan después del aprendizaje de recompensa y se reducen después del aprendizaje de castigo. Finalmente, demostramos que la desactivación del gen Nts mediada por CRISPR en la vía PVT-BLA mitiga la dinámica neuronal de BLA y atenúa la preferencia por estrategias conductuales activas para recompensar y castigar las señales predictivas. En resumen, identificamos a la NT como un neuropéptido que señala la valencia en el BLA y demostramos que la NT es un neuromodulador fundamental que orquesta la asignación de valencia positiva y negativa en las neuronas de la amígdala al extender la plasticidad específica de la valencia a escalas de tiempo relevantes desde el punto de vista conductual.

Padilla-Coreano, N., Batra, K., Patarino, M., Chen, Z., Rock, RR, Zhang, R., Hausmann, SB, Weddington, JC, Patel, R., Zhang, YE, Fang, HS, Mishra, S., LeDuke, DO, Revanna, J., Li, H., Borio, M., Pamintuan, R., Bal, A., Keyes, LR, Libster, A., Wichmann, R., Mills, F., Taschbach, FH, Matthews, GA, Curley, JP, Fiete, IR, Lu, C., lazo, KM Los conjuntos corticales orquestan la competencia social a través de salidas hipotalámicas. [Publicado] (2022) Naturaleza. DOI: 10.1038/s41586-022-04507-5

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Dwortz, MF, Curley, JP, lazo, KM, Padilla-Coreano, N. Sistemas neuronales que facilitan la representación del rango social. (2022) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 377 (1845): 20200444. DOI: 10.1098/rstb.2020.0444

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Tomova, L., Wang, KL, Thompson, T., Matthews, GA, Takahashi, A., lazo, KM, Sax, R. Corrección del autor: el aislamiento social agudo evoca respuestas ansiosas del cerebro medio similares al hambre. (2022) Neurociencia de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41593-021-01004-2

Lee, CR, Chen, A., lazo, KM El circuito neuronal de la homeostasis social: Consecuencias del aislamiento social agudo frente al crónico. (2021) Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2021.02.028

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Coley, AA, Padilla-Coreano, N., Patel, R., lazo, KM Procesamiento de valencia en el PFC: Reconciliación de vistas a nivel de circuito y a nivel de sistema. (2021) Int Rev Neurobiol. 158:171-212. DOI: 10.1016/bs.irn.2020.12.002

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Un componente esencial del comportamiento animal es la capacidad de procesar la emoción y disociar la valencia positiva de la negativa en respuesta a un estímulo gratificante o aversivo. La corteza prefrontal medial (mPFC), responsable de las funciones ejecutivas de orden superior que incluyen la cognición, el aprendizaje y la memoria de trabajo; y también está involucrado en la sociabilidad: juega un papel importante en el procesamiento y control emocional. Aunque la amígdala es ampliamente considerada como el "centro emocional", el mPFC codifica la prominencia específica del contexto y provoca un control de arriba hacia abajo sobre el circuito límbico. El mPFC puede entonces conducir respuestas conductuales, a través de vías cortico-estriatales y cortico-troncales cerebrales, que corresponden a estímulos emocionales. La evidencia muestra que las anormalidades dentro de la mPFC conducen a déficits de sociabilidad, alteraciones de la memoria de trabajo y conductas de búsqueda de drogas que incluyen adicción y trastornos compulsivos; así como condiciones como la anhedonia. Estudios recientes investigan los efectos del procesamiento de prominencia aberrante en los circuitos corticales y las poblaciones neuronales asociadas con estos comportamientos. En este capítulo, analizamos el procesamiento de valencia de mPFC, las conexiones neuroanatómicas y los sustratos fisiológicos involucrados en el comportamiento asociado con mPFC. Revisamos modelos teóricos y neurocomputacionales como "selectividad mixta", que describen el control cognitivo, la atención y los impulsos motivacionales. Utilizando este conocimiento, describimos los efectos de los desequilibrios de valencia y su influencia en las vías neuronales de mPFC que contribuyen a los déficits en la cognición social, al tiempo que comprendemos los efectos en la adicción/comportamientos compulsivos y la anhedonia.

Tomova, L., Wang, KL, Thompson, T., Matthews, GA, Takahashi, A., lazo, KM, Sax, R. El aislamiento social agudo evoca respuestas ansiosas del cerebro medio similares al hambre. (2020) Neurociencia de la naturaleza. 23(12):1597-1605. DOI: 10.1038/s41593-020-00742-z

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Tsuda, B., lazo, KM, Siegelmann, HT, Sejnowski, TJ Un marco de modelado para el aprendizaje permanente adaptativo con transferencia y ahorro a través de la activación en la corteza prefrontal. (2020) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. DOI: 10.1073 / pnas.2009591117

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Wu, A., Yu, B., Chen, Q., Matthews, GA, Lu, C., Campbell, E., lazo, KM, Komiyama, T. Plasticidad dependiente del contexto de las neuronas nacidas en adultos reguladas por retroalimentación cortical. (2020) Avances de la ciencia. 6(42). DOI: 10.1126/sciadv.abc8319

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Shemesh, OA, Linghu, C., Piatkevich, KD, Goodwin, D., Celiker, OT, Gritton, HJ, Romano, MF, Gao, R., Yu, CJ, Tseng, HA, Bensussen, S., Narayan, S., Yang, CT, Freifeld, L., Siciliano, CA, Gupta, I., Wang, J., Pak, N., Yoon, YG, Ullmann, JFP, Guner-Ataman, B., Noamany, H. , Sheinkopf, ZR, Park, WM, Asano, S., Keating, AE, Trimmer, JS, Reimer, J., Tolias, AS, Bear, MF, lazo, KM, Han, X., Ahrens, MB, Boyden, ES Imágenes de calcio de precisión de poblaciones neuronales densas a través de un indicador de calcio dirigido al cuerpo celular. (2020) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2020.05.029

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Tómova, L., Tye, K., Sax, R. La neurociencia de las necesidades sociales insatisfechas. (2019) Neurociencia social. DOI: 10.1080 / 17470919.2019.1694580

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Siciliano, CA, Noamany, H., Chang, CJ, Brown, AR, Chen, X., Leible, D., Lee, JJ, Wang, J., Vernon, AN, Vander Weele, CM, Kimchi, EY, Heiman , m, lazo, KM Un circuito cortical-tronco cerebral predice y gobierna el consumo compulsivo de alcohol. (2019) Ciencia. 366 (6468): 1008-1012. DOI: 10.1126/ciencia.aay1186

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Padilla-Coreano, N., Canetta, S., Mikofsky, RM, Alway, E., Passecker, J., Myroshnychenko, MV, Garcia-Garcia, AL, Warren, R., Teboul, E., Blackman, DR, Morton, MP, Hupalo, S., lazo, KM, Kellendonk, C., Kupferschmidt, DA, Gordon, JA La transmisión theta hipocampal-prefrontal regula el comportamiento de evitación. (2019) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2019.08.006

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Mobbs, D., Adolphs, R., Fanselow, MS, Barrett, LF, LeDoux, JE, Ressler, K., lazo, KM Puntos de vista: enfoques para definir e investigar el miedo. (2019) Neurociencia de la naturaleza. DOI: 10.1038/s41593-019-0456-6

Matthews, Georgia, lazo, KM Mecanismos neurales de la homeostasis social. (2019) Ann. NY Acad. Ciencia. 1457(1):5-25. DOI: 10.1111/nyas.14016

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Siciliano, California, lazo, KM Aprovechamiento de las imágenes de calcio para iluminar la disfunción del circuito en la adicción. (2019) El alcohol. 74:47-63. DOI: 10.1016/j.alcohol.2018.05.013

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Weele, CMV, Siciliano, California, lazo, KM La dopamina sintoniza las salidas prefrontales para orquestar el procesamiento aversivo. (2018) Investigación del cerebro. DOI: 10.1016 / j.brainres.2018.11.044

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Vander Weele, CM, Siciliano, CA, Matthews, GA, Namburi, P., Izadmehr, EM, Espinel, IC, Nieh, EH, Schut, EHS, Padilla-Coreano, N., Burgos-Robles, A., Chang, CJ, Kimchi, EY, Beyeler, A., Wichmann, R., Wildes, CP, lazo, KM La dopamina mejora la relación señal-ruido en la codificación de estímulos aversivos en la corteza cerebral. (2018) Naturaleza. 563(7731):397-401. DOI: 10.1038/s41586-018-0682-1

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Siciliano, CA, Molinos, F., lazo, KM Doble amenaza en la señalización de dopamina estriatal. (2018) Neurociencia de la naturaleza. 21(10):1296-1297. DOI: 10.1038/s41593-018-0243-9

lazo, KM Motivos de circuitos neuronales en el procesamiento de valencia. (2018) Neuron. 100(2):436-452. DOI: 10.1016/j.neurona.2018.10.001

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Allsop, SA, Wichmann, R., Mills, F., Burgos-Robles, A., Chang, CJ, Felix-Ortiz, AC, Vienne, A., Beyeler, A., Izadmehr, EM, Glober, G., Cum, MI, Stergiadou, J., Anandalingam, KK, Farris, K., Namburi, P., Leppla, CA, Weddington, JC, Nieh, EH, Smith, AC, Ba, D., Brown, EN, lazo, KM Corticoamygdala Transfer of Socialmente Derived Information Gates Observational Learning. (2018) Cell. 173(6):1329-1342.e18. DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.004

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lazo, KM, Uchida, N. Resumen editorial: Neurobiología del comportamiento. (2018) Opinión actual en neurobiología. 49:iv-ix. DOI: 10.1016/j.conb.2018.02.019

Chatterjee, S., Sullivan, HA, MacLennan, BJ, Xu, R., Hou, Y., Lavin, TK, Lea, NE, Michalski, JE, Babcock, KR, Dietrich, S., Matthews, GA, Beyeler, A., Calhoon, GG, Glober, G., Whitesell, JD, Yao, S., Cetin, A., Harris, JA, Zeng, H., lazo, KM, Reid, RC, Wickersham, IR Vectores virales de la rabia mutantes de doble deleción no tóxicos para la orientación retrógrada de las neuronas de proyección. (2018) Neurociencia de la naturaleza. 21(4):638-646. DOI: 10.1038/s41593-018-0091-7

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Beyeler, A., Chang, CJ, Silvestre, M., Lévêque, C., Namburi, P., Wildes, CP, lazo, KM Organización de las neuronas definidas por proyección y codificación de valencia en la amígdala basolateral. (2018) Informes de celda. 22(4):905-918. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.097

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Wang, W., Wildes, CP, Pattarabanjird, T., Sánchez, MI, Glober, GF, Matthews, GA, lazo, KM, Ting, AY Un factor de transcripción controlado por luz y calcio para obtener imágenes y manipular neuronas activadas. (2017) Biotecnología de la naturaleza. 35(9):864-871. DOI: 10.1038/nbt.3909

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Wei, D., Allsop, S., Tye, K., Piomelli, D. Señalización endocannabinoide en el control del comportamiento social. (2017) Tendencias en las neurociencias. 40(7):385-396. DOI: 10.1016/j.tins.2017.04.005

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Burgos-Robles, A., Kimchi, EY, Izadmehr, EM, Porzenheim, MJ, Ramos-Guasp, WA, Nieh, EH, Felix-Ortiz, AC, Namburi, P., Leppla, CA, Presbrey, KN, Anandalingam, KK, Pagan-Rivera, PA, Anahtar, M., Beyeler, A., lazo, KM Las entradas de la amígdala a la corteza prefrontal guían el comportamiento en medio de señales conflictivas de recompensa y castigo. (2017) Neurociencia de la naturaleza. 20(6):824-835. DOI: 10.1038/nn.4553

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Matthews, Georgia, lazo, KM Un nuevo manejo de un tema candente: marcadores genéticos para la detección de calor. (2016) Cell. 167(1):43-44. DOI: 10.1016/j.cell.2016.09.016

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Nieh, EH, Vander Weele, CM, Matthews, GA, Presbrey, KN, Wichmann, R., Leppla, CA, Izadmehr, EM, lazo, KM La entrada inhibidora del hipotálamo lateral al área tegmental ventral desinhibe las neuronas de dopamina y promueve la activación del comportamiento. (2016) Neuron. 90(6):1286-1298. DOI: 10.1016/j.neurona.2016.04.035

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Namburi, P., Al-Hasani, R., Calhoon, GG, Bruchas, MR, lazo, KM Representación Arquitectónica de Valencia en el Sistema Límbico. (2016) Neuropsicofarmacología. 41(7):1697-715. DOI: 10.1038/npp.2015.358

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Félix-Ortiz, AC, Burgos-Robles, A., Bhagat, ND, Leppla, CA, lazo, KM Modulación bidireccional de comportamientos sociales y relacionados con la ansiedad por proyecciones de la amígdala a la corteza prefrontal medial. (2016) Neurociencia. 321:197-209. DOI: 10.1016/j.neurociencia.2015.07.041

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Beyeler, A., Namburi, P., Glober, GF, Simonnet, C., Calhoon, GG, Conyers, GF, Luck, R., Wildes, CP, lazo, KM Enrutamiento divergente de información positiva y negativa de la amígdala durante la recuperación de la memoria. (2016) Neuron. 90(2):348-361. DOI: 10.1016/j.neurona.2016.03.004

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Matthews, GA, Nieh, EH, Vander Weele, CM, Halbert, SA, Pradhan, RV, Yosafat, AS, Glober, GF, Izadmehr, EM, Thomas, RE, Lacy, GD, Wildes, CP, Ungless, MA, lazo, KM Las neuronas dopaminérgicas del rafe dorsal representan la experiencia del aislamiento social. (2016) Cell. 164(4):617-31. DOI: 10.1016/j.cell.2015.12.040

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Sidor, MM, Spencer, SM, Dzirasa, K., Parekh, PK, lazo, KM, Warden, MR, Arey, RN, Enwright, JF, Jacobsen, JP, Kumar, S., Remillard, EM, Caron, MG, Deisseroth, K., McClung, CA Los picos diurnos en la actividad dopaminérgica impulsan un rápido cambio de humor en ratones. (2015) Psiquiatría Molecular. 20(11):1406-19. DOI: 10.1038/mp.2014.167

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Calhoon, GG, lazo, KM Resolviendo los circuitos neuronales de la ansiedad. (2015) Neurociencia de la naturaleza. 18(10):1394-404. DOI: 10.1038/nn.4101

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Adamantidis, A., Arber, S., Bains, JS, Bamberg, E., Bonci, A., Buzsáki, G., Cardin, JA, Costa, RM, Dan, Y., Goda, Y., Graybiel, AM , Häusser, M., Hegemann, P., Huguenard, JR, Insel, TR, Janak, PH, Johnston, D., Josselyn, SA, Koch, C., Kreitzer, AC, Lüscher, C., Malenka, RC, Miesenböck, G., Nagel, G., Roska, B., Schnitzer, MJ, Shenoy, KV, Soltesz, I., Sternson, SM, Tsien, RW, Tsien, RY, Turrigiano, GG, lazo, KM, Wilson, Rhode Island Optogenética: 10 años después de ChR2 en neuronas: puntos de vista de la comunidad. (2015) Neurociencia de la naturaleza. 18(9):1202-12. DOI: 10.1038/nn.4106

Namburi, P., Beyeler, A., Yorozu, S., Calhoon, GG, Halbert, SA, Wichmann, R., Holden, SS, Mertens, KL, Anahtar, M., Felix-Ortiz, AC, Wickersham, IR , Gris, JM, lazo, KM Un mecanismo de circuito para diferenciar asociaciones positivas y negativas. (2015) Naturaleza. 520 (7549): 675-8. DOI: 10.1038/naturaleza14366

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Nieh, EH, Matthews, GA, Allsop, SA, Presbrey, KN, Leppla, CA, Wichmann, R., Neve, R., Wildes, CP, lazo, KM Decodificación de circuitos neuronales que controlan la búsqueda compulsiva de sacarosa. (2015) Cell. 160(3):528-41. DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.003

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Janak, PH, lazo, KM De los circuitos al comportamiento en la amígdala. (2015) Naturaleza. 517 (7534): 284-92. DOI: 10.1038/naturaleza14188

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Sidor, MM, Davidson, TJ, lazo, KM, Alcaide, MR, Diesseroth, K., McClung, CA Estimulación optogenética in vivo del sistema nervioso central de roedores. (2015) Júpiter.(95):51483 DOI: 10.3791/51483

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lazo, KM Reprogramación de circuitos neuronales: ¿un nuevo paradigma para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas? (2014) Neuron. 83(6):1259-61. DOI: 10.1016/j.neurona.2014.08.022

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Chuong, AS, Miri, ML, Busskamp, V., Matthews, GA, Acker, LC, Sørensen, AT, Young, A., Klapoetke, NC, Henninger, MA, Kodandaramaiah, SB, Ogawa, M., Ramanlal, SB , Bandler, RC, Allen, BD, Bosque, CR, Chow, POR, Han, X., Lin, Y., lazo, KM, Roska, B., Cardin, JA, Boyden, ES Inhibición óptica no invasiva con una rodopsina microbiana desplazada hacia el rojo. (2014) Neurociencia de la naturaleza. 17(8):1123-9. DOI: 10.1038/nn.3752

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Allsop, SA, Vander Weele, CM, Wichmann, R., lazo, KM Conocimientos optogenéticos sobre la relación entre los comportamientos relacionados con la ansiedad y los déficits sociales. (2014) Front Behav Neurosci. 8:241. DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00241

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Gunaydin, LA, Grosenick, L., Finkelstein, JC, Kauvar, IV, Fenno, LE, Adhikari, A., Lammel, S., Mirzabekov, JJ, Airan, RD, Zalocusky, KA, lazo, KM, Anikeeva, P., Malenka, RC, Deisseroth, K. Dinámica de proyección neuronal natural que subyace al comportamiento social. (2014) Cell. 157(7):1535-51. DOI: 10.1016/j.cell.2014.05.017

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Beyeler, A., Eckhardt, California, lazo, KM Descifrando la función de la memoria con optogenética. (2014) Prog Mol Biol Transl Sci. 122:341-90. DOI: 10.1016/B978-0-12-420170-5.00012-X

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Haws, ME, Jaramillo, TC, Espinosa, F., Widman, AJ, Stuber, GD, Sparta, DR, lazo, KM, Russo, SJ, Parada, LF, Stavarache, M., Kaplitt, M., Bonci, A., Powell, CM La caída de PTEN altera la morfología de la protuberancia/espina dendrítica, no la densidad. (2014) Revista de Neurología Comparada. 522(5):1171-90. DOI: 10.1002/cne.23488

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Las mutaciones en el homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en el cromosoma 10 (PTEN) están implicadas en trastornos neuropsiquiátricos, incluido el autismo. Estudios anteriores informan que la caída de PTEN en las neuronas in vivo conduce a una mayor densidad de la columna vertebral y actividad sináptica. Para caracterizar mejor los cambios sinápticos en las neuronas que carecen de PTEN, examinamos los efectos de la eliminación de shRNA de PTEN en las neuronas de la amígdala basolateral sobre la densidad y la morfología de la columna sináptica mediante el uso de imágenes confocales de colorante fluorescente. Contrariamente a estudios previos en la circunvolución dentada, encontramos que la caída de PTEN en la amígdala basolateral conduce a una disminución significativa en la densidad total de la columna en las dendritas distales. Curiosamente, esta disminución de la densidad de la columna vertebral se asocia con una mayor frecuencia y amplitud de la corriente postsináptica excitadora en miniatura, lo que sugiere un aumento en el número y la función de las espinas dorsales maduras. Estos hallazgos aparentemente contradictorios se reconciliaron mediante el análisis de la morfología de la columna vertebral que demostró un aumento de la densidad y el tamaño de la columna vertebral en forma de hongo con la correspondiente disminución de la densidad de protrusión delgada en los segmentos más distales. El mismo análisis de la eliminación condicional de PTEN en la circunvolución dentada demostró que la pérdida de PTEN no altera significativamente la densidad total de las protuberancias dendríticas en la circunvolución dentada, pero sí disminuye la densidad de protuberancias delgadas y aumenta la densidad de las espinas de hongo más maduras. Estos hallazgos sugieren que, contrariamente a informes anteriores, la caída de PTEN puede no inducir la espinogénesis de novo, sino que puede aumentar la actividad sináptica al inducir la maduración morfológica y funcional de las espinas. Además, el análisis del comportamiento de la caída de PTEN de la amígdala basolateral sugiere que estos cambios limitados solo al complejo de la amígdala basolateral pueden no ser suficientes para inducir un aumento de los comportamientos relacionados con la ansiedad.

Lammel, S., lazo, KM, Alcaide, MR Progreso en la comprensión de los trastornos del estado de ánimo: disección optogenética de circuitos neuronales. (2014) Genes, cerebro y comportamiento. 13(1):38-51. DOI: 10.1111/gbb.12049

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Félix-Ortiz, AC, lazo, KM Las entradas de la amígdala al hipocampo ventral modulan bidireccionalmente el comportamiento social. (2014) Journal of Neuroscience. 34(2):586-95. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4257-13.2014

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Las deficiencias en la interacción social representan un síntoma central de una serie de estados de enfermedad psiquiátrica, incluidos el autismo, la esquizofrenia, la depresión y la ansiedad. Aunque la amígdala se ha relacionado durante mucho tiempo con la interacción social, se sabe poco sobre el papel funcional de las conexiones entre la amígdala y las regiones posteriores en el comportamiento social no competitivo. En el presente estudio, utilizamos herramientas optogenéticas y farmacológicas en ratones para estudiar el papel de las proyecciones del complejo basolateral de la amígdala (BLA) al hipocampo ventral (vHPC) en dos pruebas de interacción social: residente-juvenil-intruso en casa- prueba de la jaula y la prueba de sociabilidad de tres cámaras. Las neuronas piramidales de BLA se transdujeron utilizando vectores virales adenoasociados (AAV5) que transportaban canalrodopsina-2 (ChR2) o halorrodopsina (NpHR), bajo el control del promotor CaMKIIα para permitir la excitación óptica o la inhibición de los terminales axónicos de la amígdala. Las fibras ópticas se implantaron crónicamente para manipular selectivamente los terminales BLA en el vHPC. La inhibición mediada por NpHR de las proyecciones de BLA-vHPC aumentó significativamente la interacción social en la prueba de la jaula doméstica del intruso residente-juvenil, como lo demuestra el aumento de la exploración del intruso. Por el contrario, la activación mediada por ChR2 de las proyecciones BLA-vHPC redujo significativamente los comportamientos sociales, como se muestra en el procedimiento de intruso residente-juvenil como se ve por la disminución del tiempo explorando al intruso y en la prueba de sociabilidad de tres cámaras por la disminución del tiempo pasado en la zona social. Estos resultados indican que las entradas de BLA al vHPC son capaces de modular los comportamientos sociales de manera bidireccional.

Félix-Ortiz, AC, Beyeler, A., Seo, C., Leppla, CA, Wildes, CP, lazo, KM Las entradas de BLA a vHPC modulan los comportamientos relacionados con la ansiedad. (2013) Neuron. 79(4):658-64. DOI: 10.1016/j.neurona.2013.06.016

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Nieh, EH, Kim, SY, Namburi, P., lazo, KM Disección optogenética de los circuitos neuronales que subyacen a la valencia emocional y los comportamientos motivados. (2013) Investigación del cerebro. 1511:73-92. DOI: 10.1016/j.brainres.2012.11.001

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Los circuitos neuronales que subyacen a la valencia emocional y los comportamientos motivados están a varias sinapsis de distancia tanto de las entradas sensoriales definidas como de las salidas motoras cuantificables. La electrofisiología nos ha proporcionado un medio adecuado para observar la actividad neuronal durante el comportamiento, pero los métodos para controlar la actividad con el fin de estudiar los comportamientos motivados han sido inadecuados: la estimulación eléctrica carece de especificidad celular y la manipulación farmacológica carece de resolución temporal. La reciente aparición de herramientas optogenéticas proporciona un nuevo medio para establecer relaciones causales entre la actividad neuronal y el comportamiento. La optogenética, el uso de proteínas activadas por luz codificables genéticamente, permite la modulación de elementos específicos del circuito neuronal con una precisión de milisegundos. La capacidad de controlar tipos de células individuales e incluso proyecciones entre regiones distales nos permite investigar la conectividad funcional de manera causal. La mayor consecuencia de controlar la actividad neuronal con mayor precisión ha sido la caracterización de circuitos neuronales individuales dentro de regiones anatómicas del cerebro como unidades funcionales definidas. Dentro del sistema dopaminérgico mesolímbico, la optogenética ha ayudado a separar subconjuntos de neuronas dopaminérgicas con distintas funciones para el procesamiento de la recompensa, la aversión y la prominencia, dilucidado los efectos neuronales del GABA en el comportamiento y caracterizado la conectividad con el prosencéfalo y las estructuras corticales. Dentro del cuerpo estriado, la optogenética ha confirmado la relación opuesta entre las neuronas espinosas medianas (MSN) de la vía directa e indirecta, además de caracterizar la inhibición de las MSN por parte de las interneuronas colinérgicas. Dentro del hipotálamo, la optogenética ha ayudado a superar la heterogeneidad en el tipo de células neuronales y ha revelado distintos circuitos que median en la agresión y la alimentación. Dentro de la amígdala, la optogenética ha permitido el estudio de microcircuitos dentro de la amígdala, así como las interconexiones con las regiones distales involucradas en el miedo y la ansiedad. En esta revisión, presentaremos el cuerpo de estudios optogenéticos que ha mejorado significativamente nuestra comprensión de la valencia emocional y los comportamientos motivados. Este artículo es parte de una edición especial titulada Optogenética (7th BRES).

Kim, SY, Adhikari, A., Lee, SY, Marshel, JH, Kim, CK, Mallory, CS, Lo, M., Pak, S., Mattis, J., Lim, BK, Malenka, RC, Warden, MR, Neve, R., lazo, KM, Deisseroth, K. Las vías neuronales divergentes ensamblan un estado de comportamiento a partir de características separables en la ansiedad. (2013) Naturaleza. 496 (7444): 219-23. DOI: 10.1038/naturaleza12018

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Los estados de comportamiento en los mamíferos, como el estado de ansiedad, se caracterizan por varias características que están coordinadamente reguladas por diversas salidas del sistema nervioso, que van desde patrones de elección de comportamiento hasta cambios en la fisiología (en la ansiedad, ejemplificados respectivamente por la evitación del riesgo y alteraciones de la frecuencia respiratoria) . Aquí investigamos si y cómo las proyecciones neuronales definidas que surgen de una sola región cerebral coordinada en ratones podrían mediar diversas características de la ansiedad. Al integrar ensayos de comportamiento, electrofisiología in vivo e in vitro, fisiología respiratoria y optogenética, identificamos un nuevo papel sorprendente para el núcleo del lecho de la stria terminalis (BNST) en la modulación coordinada de diversas características de ansiedad. En primer lugar, se descubrió inesperadamente que dos subregiones de BNST ejercen efectos opuestos sobre el estado de ansiedad: la actividad de BNST oval promovió varias características independientes del estado de ansiedad, mientras que la actividad asociada a BNST anterodorsal ejerció una influencia ansiolítica para las mismas características. En particular, encontramos que tres proyecciones eferentes anterodorsales BNST distintas, al hipotálamo lateral, el núcleo parabraquial y el área tegmental ventral, cada una implementó una característica independiente de la ansiolisis: reducción de la evitación del riesgo, reducción de la frecuencia respiratoria y aumento de la valencia positiva, respectivamente. Además, la inhibición selectiva de los elementos del circuito correspondiente en ratones que se movían libremente mostró efectos de comportamiento opuestos en comparación con la excitación, y las grabaciones in vivo durante el comportamiento libre mostraron patrones de picos nativos en las neuronas BNST anterodorsales que diferenciaban los entornos seguros y ansiogénicos. Estos resultados demuestran que las distintas subregiones de BNST ejercen efectos opuestos en la modulación de la ansiedad, establecen roles ansiolíticos separables para diferentes proyecciones anterodorsales de BNST e ilustran los mecanismos de circuito que subyacen a la selección de características para el montaje del estado ansioso.

lazo, KM, Mirzabekov, JJ, Warden, MR, Ferenczi, EA, Tsai, HC, Finkelstein, J., Kim, SY, Adhikari, A., Thompson, KR, Andalman, AS, Gunaydin, LA, Witten, IB, Deisseroth, K . Las neuronas de dopamina modulan la codificación neuronal y la expresión del comportamiento relacionado con la depresión. (2013) Naturaleza. 493 (7433): 537-541. DOI: 10.1038/naturaleza11740

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Warden, MR, Selimbeyoglu, A., Mirzabekov, JJ, Lo, M., Thompson, KR, Kim, SY, Adhikari, A., lazo, KM, Frank, LM, Deisseroth, K. Una proyección neuronal de la corteza prefrontal-tronco encefálico que controla la respuesta al desafío conductual. (2012) Naturaleza. 492 (7429): 428-32. DOI: 10.1038/naturaleza11617

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Se cree que la corteza prefrontal (PFC) participa en el control de alto nivel de la generación de comportamientos (incluida la decisión de ejecutar acciones); de hecho, los estudios de imágenes y lesiones en seres humanos han revelado que la disfunción del PFC puede conducir a estados impulsivos con mayor tendencia a iniciar la acción, o a estados desmotivacionales caracterizados por síntomas tales como actividad reducida, desesperanza y estado de ánimo depresivo. Teniendo en cuenta la valencia opuesta de estos dos fenotipos, así como la amplia complejidad de otras tareas atribuidas a PFC, buscamos dilucidar el circuito de PFC que favorece las respuestas conductuales esforzadas ante situaciones desafiantes. Aquí desarrollamos y utilizamos un método cuantitativo para la evaluación y el control continuos de la respuesta activa a un desafío conductual, sincronizado con electrofisiología y optogenética de una sola unidad en ratas que se mueven libremente. En el registro del PFC medial (mPFC), observamos que muchas neuronas no estaban simplemente relacionadas con el movimiento en sus patrones de activación de picos, sino que se modulaban selectivamente de un momento a otro, de acuerdo con la decisión del animal de actuar en una situación desafiante. Sorprendentemente, a continuación descubrimos que la activación directa de las neuronas principales en el mPFC no tenía un efecto causal detectable en este comportamiento. Probamos si este comportamiento podría estar mediado causalmente por solo una subclase de células mPFC definidas por un cableado descendente específico. De hecho, al aprovechar la orientación de la proyección optogenética para controlar las células con patrones de cableado eferentes específicos, descubrimos que la activación selectiva de las células mPFC que se proyectan al núcleo dorsal del rafe (DRN) del tronco encefálico, un núcleo serotoninérgico implicado en el trastorno depresivo mayor, inducía una profunda, efecto rápido y reversible en la selección del estado conductual activo. Estos resultados pueden ser importantes para comprender los circuitos neurales subyacentes a los patrones normales y patológicos de selección de acciones y motivación en el comportamiento.

lazo, KM Entradas de glutamato al núcleo accumbens: ¿importa la fuente? (2012) Neuron. 76(4):671-3. DOI: 10.1016/j.neurona.2012.11.008

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Lammel, S., Lim, BK, Ran, C., Huang, KW, Betley, MJ, lazo, KM, Deisseroth, K., Malenka, RC Control específico de entrada de recompensa y aversión en el área tegmentaria ventral. (2012) Naturaleza. 491 (7423): 212-7. DOI: 10.1038/naturaleza11527

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lazo, KM, Deisseroth, K. Investigación optogenética de circuitos neuronales subyacentes a enfermedades cerebrales en modelos animales. (2012) Nature Reviews Neuroscience. 13(4):251-66. DOI: 10.1038/nrn3171

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Tan, KR, Yvon, C., Turiault, M., Mirzabekov, JJ, Doehner, J., Labouèbe, G., Deisseroth, K., lazo, KM, Lüscher, C. Las neuronas GABA del VTA impulsan la aversión al lugar condicionado. (2012) Neuron. 73(6):1173-83. DOI: 10.1016/j.neurona.2012.02.015

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Mattis, J., lazo, KM, Ferenczi, EA, Ramakrishnan, C., O'Shea, DJ, Prakash, R., Gunaydin, LA, Hyun, M., Fenno, LE, Gradinaru, V., Yizhar, O., Deisseroth, K. Principios para la aplicación de herramientas optogenéticas derivadas del análisis comparativo directo de opsinas microbianas. (2011) Métodos de la naturaleza. 9(2):159-72. DOI: 10.1038/nmet.1808

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Witten, IB, Steinberg, EE, Lee, SY, Davidson, TJ, Zalocusky, KA, Brodsky, M., Yizhar, O., Cho, SL, Gong, S., Ramakrishnan, C., Stuber, GD, lazo, KM, Janak, PH, Deisseroth, K. Líneas de ratas conductoras de recombinasa: herramientas, técnicas y aplicación optogenética al refuerzo mediado por dopamina. (2011) Neuron. 72(5):721-33. DOI: 10.1016/j.neurona.2011.10.028

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Stuber, GD, Sparta, DR, Stamatakis, AM, van Leeuwen, WA, Hardjoprajitno, JE, Cho, S., lazo, KM, Kempadoo, KA, Zhang, F., Deisseroth, K., Bonci, A. La transmisión excitatoria de la amígdala al núcleo accumbens facilita la búsqueda de recompensas. (2011) Naturaleza. 475 (7356): 377-80. DOI: 10.1038/naturaleza10194

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La amígdala basolateral (BLA) tiene un papel crucial en el aprendizaje emocional, independientemente de la valencia. Se cree que la proyección de BLA al núcleo accumbens (NAc) modula los comportamientos motivados desencadenados por señales, pero nuestra comprensión de la interacción entre estas dos regiones del cerebro se ha visto limitada por la incapacidad de manipular los elementos del circuito neural de esta vía de forma selectiva durante el comportamiento. Para eludir esta limitación, utilizamos la estimulación optogenética in vivo o la inhibición de las fibras glutamatérgicas desde el BLA hasta el NAc, junto con la farmacología intracraneal y la electrofisiología ex vivo. Aquí mostramos que la estimulación óptica de la vía desde BLA hasta NAc en ratones refuerza la respuesta conductual para obtener una estimulación óptica adicional de estas entradas sinápticas. La estimulación óptica de estas fibras glutamatérgicas requería la señalización del receptor de tipo D1 de dopamina intra-NAc, pero no la señalización del receptor de tipo D2. La breve inhibición óptica de las fibras de BLA a NAc redujo la ingesta de sacarosa provocada por señales, lo que demuestra un papel importante de esta vía específica en el control del comportamiento relacionado con la recompensa que ocurre naturalmente. Además, aunque la estimulación óptica de las fibras glutamatérgicas desde la corteza prefrontal medial hasta la NAc también provocó respuestas sinápticas excitatorias confiables, no se observó un comportamiento de autoestimulación óptica mediante la activación de esta vía. Estos datos indican que, mientras que BLA es importante para procesar tanto el afecto positivo como el negativo, la vía glutamatérgica desde BLA hasta NAc, junto con la señalización de dopamina en NAc, promueve una respuesta conductual motivada. Por lo tanto, la manipulación optogenética de entradas sinápticas anatómicamente distintas a la NAc revela propiedades funcionalmente distintas de estas entradas en el control de comportamientos de búsqueda de recompensas.

Berndt, A., Schoenenberger, P., Mattis, J., lazo, KM, Deisseroth, K., Hegemann, P., Oertner, TG Canalrodopsinas de alta eficiencia para una estimulación neuronal rápida a niveles bajos de luz. (2011) Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 108(18):7595-600. DOI: 10.1073/pnas.1017210108

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lazo, KM, Prakash, R., Kim, SY, Fenno, LE, Grosenick, L., Zarabi, H., Thompson, KR, Gradinaru, V., Ramakrishnan, C., Deisseroth, K. Circuitos de la amígdala que median el control reversible y bidireccional de la ansiedad. (2011) Naturaleza. 471 (7338): 358-62. DOI: 10.1038/naturaleza09820

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La ansiedad, un estado sostenido de mayor aprensión en ausencia de una amenaza inmediata, se vuelve severamente debilitante en estados de enfermedad. Los trastornos de ansiedad representan la más común de las enfermedades psiquiátricas (28% de prevalencia a lo largo de la vida) y contribuyen a la etiología de la depresión mayor y el abuso de sustancias. Aunque se ha propuesto que la amígdala, una región del cerebro importante para el procesamiento emocional, tiene un papel en la ansiedad, los mecanismos neuronales que controlan la ansiedad siguen sin estar claros. Aquí exploramos los circuitos neuronales que subyacen a los comportamientos relacionados con la ansiedad mediante el uso de optogenética con microscopía de dos fotones, ensayos de ansiedad en ratones que se mueven libremente y electrofisiología. Con la capacidad de la optogenética para controlar no solo los tipos de células, sino también las conexiones específicas entre las células, observamos que la estimulación optogenética temporalmente precisa de las terminales de la amígdala basolateral (BLA) en el núcleo central de la amígdala (CeA), lograda por la transducción viral de la BLA con una canalrodopsina de codones optimizados seguida de iluminación restringida en el CeA corriente abajo ejerció un efecto ansiolítico agudo y reversible. Por el contrario, la inhibición optogenética selectiva de la misma proyección con una halorrodopsina de tercera generación (eNpHR3.0) aumentó los comportamientos relacionados con la ansiedad. Es importante destacar que estos efectos no se observaron con el control optogenético directo de los somas BLA, posiblemente debido al reclutamiento de estructuras antagónicas aguas abajo. Juntos, estos resultados implican proyecciones específicas de BLA-CeA como elementos críticos del circuito para el control de la ansiedad aguda en el cerebro de los mamíferos, y demuestran la importancia de apuntar optogenéticamente a proyecciones definidas, más allá de simplemente apuntar a tipos de células, en el estudio de la función del circuito relevante para la enfermedad neuropsiquiátrica.

lazo, KM, Tye, LD, Cono, JJ, Hekkelman, EF, Janak, PH, Bonci, A. El metilfenidato facilita la plasticidad de la amígdala inducida por el aprendizaje. (2010) Neurociencia de la naturaleza. 13(4):475-81. DOI: 10.1038/nn.2506

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Hopf, FW, Bowers, MS, Chang, SJ, Chen, BT, Martin, M., Seif, T., Cho, SL, Tye, K., Bonci, A. La actividad reducida del canal SK del núcleo accumbens aumenta la búsqueda de alcohol durante la abstinencia. (2010) Neuron. 65(5):682-94. DOI: 10.1016/j.neurona.2010.02.015

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Stuber, GD, Hopf, FW, Tye, KM, Chen, BT, Bonci, A. Alteraciones neuroplásticas en el sistema límbico tras la exposición a la cocaína o al alcohol. (2010) Temas Actuales en Neurociencias del Comportamiento. 3:3-27. DOI: 10.1007/7854_2009_23

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lazo, KM, Cono, JJ, Schairer, WW, Janak, PH Codificación neural de la amígdala de la ausencia de recompensa durante la extinción. (2010) Journal of Neuroscience. 30(1):116-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4240-09.2010

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El complejo basolateral de la amígdala (BLA) ha sido identificado como una estructura crítica que media en la extinción del miedo. Sin embargo, se sabe poco sobre el papel funcional de las neuronas en el BLA durante la extinción de un comportamiento de búsqueda de recompensa. Aquí, utilizamos procedimientos de electrofisiología in vivo en ratas que se mueven libremente para investigar si el BLA codifica la extinción de la respuesta a la sacarosa y cómo. Registramos 330 neuronas de 15 ratas durante un procedimiento de extinción dentro de la sesión después del entrenamiento bajo un programa de refuerzo parcial. Varias poblaciones distintas de neuronas cambian sus perfiles de respuesta cuando la rata deja de responder al reforzador omitido. Una población de neuronas (32 de 330; 10 %), que respondió selectivamente a las entradas de puerto en presencia, pero no en ausencia, de sacarosa durante el mantenimiento, posteriormente desarrolló una respuesta fásica a las entradas de puerto en ausencia de sacarosa durante la época de extinción. solo. La proporción relativa de estas neuronas de "omisión de refuerzo" por rata se correlacionó con la intensidad de la respuesta durante la extinción, así como con la velocidad a la que se extinguió el comportamiento de búsqueda de recompensa. Una subpoblación de neuronas respondió con cambios de fase opuestos en la actividad de las entradas de puertos en presencia de sacarosa y de las entradas de puertos durante la extinción, lo que demuestra que las neuronas BLA pueden contribuir a la detección de diferencias de valor entre los resultados esperados y reales. Otra población de neuronas (47 de 330; 14%) respondió al puerto vacío solo durante la extinción. Debido a que los correlatos neuronales de BLA reflejan la omisión de una recompensa esperada, estas poblaciones neuronales pueden contribuir a la expresión del comportamiento durante la extinción.

lazo, KM, Stuber, GD, de Ridder, B., Bonci, A., Janak, PH El fortalecimiento rápido de las sinapsis tálamo-amígdala media el aprendizaje de recompensa de señal. (2008) Naturaleza. 453 (7199): 1253-7. DOI: 10.1038/naturaleza06963

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¿Qué cambios neuronales subyacen a las diferencias individuales en el aprendizaje dirigido a objetivos? La amígdala lateral (LA) es importante para asignar significado emocional y motivacional a señales ambientales discretas, incluidas aquellas que señalan eventos gratificantes. Reconocer que una señal predice una recompensa mejora la capacidad de un animal para adquirir esa recompensa; sin embargo, los mecanismos celulares y sinápticos que subyacen al aprendizaje de señales-recompensa no están claros. Aquí mostramos que se producen cambios marcados tanto en el disparo neuronal inducido por señal como en la fuerza sináptica específica de entrada con la adquisición exitosa de una asociación señal-recompensa dentro de una sola sesión de entrenamiento. Realizamos registros electrofisiológicos tanto in vivo como ex vivo en LA de ratas entrenadas para autoadministrarse sacarosa. Observamos que el éxito del aprendizaje de recompensa aumentó en proporción al número de neuronas de la amígdala que respondieron gradualmente a una señal predictiva de recompensa. Además, el aprendizaje de recompensa de señal indujo un aumento mediado por el receptor AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol propiónico) en la fuerza de las sinapsis talámicas, pero no corticales, en el LA que fue evidente inmediatamente después la primera sesión de entrenamiento. El nivel de aprendizaje alcanzado por sujetos individuales estuvo altamente correlacionado con el grado de mejora de la fuerza sináptica. Es importante destacar que el bloqueo del receptor intra-LA NMDA (N-metil-d-aspartato) perjudicó el rendimiento del aprendizaje de recompensa y atenuó el aumento asociado en la fuerza sináptica. Estos hallazgos proporcionan evidencia de una conexión entre la plasticidad sináptica de LA y el aprendizaje de recompensa de señal, lo que representa potencialmente un mecanismo clave que subyace al comportamiento dirigido a objetivos.

lazo, KM, Janak, PH Las neuronas de la amígdala codifican diferencialmente la motivación y el refuerzo. (2007) Journal of Neuroscience. 27(15):3937-45. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5281-06.2007

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Los estudios de lesiones demuestran que el complejo de la amígdala basolateral (BLA) es importante para asignar un significado motivacional a los estímulos sensoriales, pero se sabe poco sobre cómo se codifica esta información. Utilizamos procedimientos de electrofisiología in vivo para investigar cómo la amígdala codifica las propiedades motivadoras y de refuerzo de las señales que inducen el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de recompensas. Dos grupos de ratas fueron entrenados para responder a una recompensa de sacarosa. El grupo "emparejado" fue entrenado con una señal predictiva de recompensa, mientras que el grupo "no emparejado" fue entrenado con una señal presentada al azar. Ambos grupos se sometieron a procedimientos idénticos de extinción y reincorporación durante los cuales se retuvo la recompensa. La proporción de neuronas que respondieron a las señales en fases durante la reincorporación fue significativamente mayor en el grupo emparejado (46 de 100) que en el grupo no emparejado (8 de 112). Las señales que inducen un comportamiento de búsqueda de recompensas pueden hacerlo actuando como incentivos o reforzadores. Distintas poblaciones de neuronas respondieron a la señal en ensayos en los que la señal actuó como un incentivo, desencadenando un estado motivado de búsqueda de recompensas, o como un reforzador, apoyando la respuesta instrumental continua. La población de neuronas de codificación de motivación de incentivos (34 de 46 neuronas sensibles a señales; 74%) se extinguió en concordancia temporal con una disminución en la tasa de respuesta instrumental. La población de neuronas de codificación de refuerzo condicionado (12 de 46 neuronas sensibles a señales; 26%) mantuvo su respuesta durante la duración de la respuesta instrumental reforzada con señales. Estos datos demuestran que poblaciones separadas de neuronas sensibles a señales en el BLA codifican las propiedades motivadoras o de refuerzo de una señal previamente asociada con una recompensa.

kay tye, doctorado

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