El comportamiento sexual masculino es innato y gratificante. A pesar de su importancia para la reproducción, aún queda por caracterizar un circuito neuronal molecularmente especificado que gobierna el comportamiento sexual masculino innato y la recompensa. Hemos descubierto un circuito neuronal conectado al desarrollo necesario y suficiente para el apareamiento masculino. Este circuito conecta la entrada quimiosensorial a las neuronas BNSTpr, que inervan las neuronas POA que se proyectan a los centros que regulan la salida motora y la recompensa. Los estudios de epistasis demuestran que las neuronas BNSTpr están aguas arriba de las neuronas POA, y la sustancia P liberada por BNSTpr después del reconocimiento de pareja potencia la activación de las neuronas POA a través de Tacr1 para iniciar el apareamiento. La activación experimental de las neuronas POA desencadena el apareamiento, incluso en machos sexualmente saciados, y es gratificante, ya que provoca la liberación de dopamina y la autoestimulación de estas células. Juntos, hemos descubierto un circuito neuronal que gobierna los aspectos clave del comportamiento sexual masculino innato: manifestaciones motoras, impulso y recompensa.

Las interacciones sociales requieren conciencia y comprensión del comportamiento de los demás. Se ha propuesto que las neuronas espejo, células que representan una acción propia y de otros, son parte integral de los sustratos cognitivos que permiten dicha conciencia y comprensión. Las neuronas espejo de la neocorteza de los primates representan tareas motoras especializadas, pero no está claro si son fundamentales para las acciones que encarnan, permiten comportamientos sociales o existen en regiones no corticales. Demostramos que la actividad de las neuronas VMHvl individuales en el hipotálamo del ratón representa una agresión realizada por uno mismo y por los demás. Utilizamos una estrategia de TRAMPA espejo codificada genéticamente para interrogar funcionalmente estas neuronas espejo de agresión. Descubrimos que su actividad es esencial para la lucha y que la activación forzada de estas células desencadena manifestaciones agresivas por parte de los ratones, incluso hacia su imagen especular. Juntos, hemos descubierto un centro espejo en una región evolutivamente antigua que proporciona un sustrato cognitivo subcortical esencial para el comportamiento social.

Las hormonas sexuales ejercen una profunda influencia en los comportamientos de género. No está claro cómo las poblaciones neuronales individuales que responden a las hormonas sexuales regulan diversos comportamientos típicos del sexo. Realizamos una secuenciación ortogonal genéticamente dirigida de cuatro poblaciones que expresan el receptor de estrógeno 1 (Esr1) e identificamos 1,415 genes expresados ​​de manera diferencial entre sexos o estados estrales. Se distribuyeron subconjuntos únicos de estos genes en los 137 tipos de células Esr1 definidas transcriptómicamente, incluidas las específicas de la etapa estral, que comprenden las cuatro poblaciones. Utilizamos genes expresados ​​diferencialmente que etiquetan tipos de células Esr1 individuales como puntos de entrada para caracterizar funcionalmente dos de esos tipos de células, BNSTpr y VMHvl. Observamos que estos dos tipos de células, pero no los otros tipos de células Esr1 en estas poblaciones, son esenciales para el reconocimiento del sexo en los machos y el apareamiento en las hembras, respectivamente. Además, las proyecciones del tipo de células VMHvl son distintas de las de otros tipos de células VMHvl. Juntas, la proyección y la especialización funcional de los tipos de células dimórficas permiten que las poblaciones que responden a las hormonas sexuales regulen diversos comportamientos sociales.

Los hombres, en comparación con las mujeres, muestran una mayor impulsividad y un control inhibidor ineficiente y se les diagnostica con mayor frecuencia trastornos caracterizados por la impulsividad. Anteriormente demostramos que las ratas macho producen respuestas de acción más impulsivas (es decir, respuestas prematuras) que las hembras en la tarea de tiempo de reacción en serie de 5 opciones (5-CSRTT). Además, las ratas macho prepúberes realizan respuestas de elección más impulsivas (es decir, elegir una pequeña recompensa inmediata en lugar de una recompensa mayor retrasada) que las hembras en una tarea de laberinto en T con recompensa retrasada. El objetivo del trabajo actual era determinar si las hormonas gonadales impactan las diferencias sexuales en la impulsividad en ratas adultas. En un experimento inicial, ratas macho y hembra se sometieron a cirugías simuladas o fueron gonadectomizadas ya sea antes de la pubertad o durante la edad adulta y se les realizó una prueba con 5-CSRTT en la edad adulta. Los hombres mostraron respuestas de acción más impulsivas que las mujeres, independientemente del estado hormonal. En un segundo experimento, las mujeres recibieron testosterona o inyecciones de vehículo en los días 1 y 2 posnatales. Los hombres recibieron inyecciones de vehículo. Todas las ratas fueron gonadectomizadas antes de la pubertad y sometidas a pruebas con 5-CSRTT en la edad adulta. Las mujeres tratadas neonatalmente con testosterona y los hombres de control tuvieron respuestas de acción más impulsivas que las mujeres de control. En otra serie de experimentos, la manipulación de hormonas gonadales no produjo diferencias en el rendimiento en la tarea del laberinto T de recompensa retardada entre hombres y mujeres. Los resultados indican que no hay diferencias de sexo evidentes en la elección impulsiva en una tarea de recompensa de base retardada en ratas adultas. También revelan que las diferencias entre los sexos de los adultos en una tarea de acción impulsiva están mediadas por los efectos organizativos de las hormonas gonadales que actúan durante el período neonatal y no se ven afectadas por las hormonas que actúan durante la pubertad o la edad adulta.

Los animales sexualmente ingenuos tienen que distinguir entre sexos porque muestran interacciones típicas de especie con machos y hembras sin una experiencia previa significativa. Sin embargo, las vías neuronales centrales en mamíferos ingenuos que reconocen el sexo de otros individuos siguen estando mal caracterizadas. Examinamos el papel del componente principal del núcleo del lecho de la estría terminal (BNSTpr), un centro límbico, en las interacciones sociales en ratones. Encontramos que la actividad de las neuronas BNSTpr (AB) que expresan aromatasa parece codificar el sexo de otros animales y las posteriores manifestaciones de apareamiento en machos sexualmente ingenuos. Silenciar estas neuronas en los machos elimina la preferencia por las feromonas femeninas y anula el éxito del apareamiento, mientras que activarlas incluso de forma transitoria promueve el apareamiento entre machos. Sorprendentemente, las neuronas AB femeninas no parecen controlar el reconocimiento del sexo, el apareamiento o la agresión materna. En resumen, las neuronas AB representan el sexo de otros animales y gobiernan los comportamientos sociales resultantes en machos sexualmente ingenuos.

Los entornos hormonales, genéticos y epigenéticos únicos de hombres y mujeres durante el desarrollo y la edad adulta dan forma a los circuitos neuronales del cerebro. Estas diferencias en los circuitos neuronales dan como resultado manifestaciones de comportamientos sociales típicos del sexo, como el apareamiento y la agresión. Al igual que otros circuitos neuronales, los comportamientos sociales típicos del sexo subyacentes se entrelazan a través de regiones cerebrales complejas que controlan una variedad de comportamientos diversos. Por esta razón, la disección funcional de los circuitos neuronales que subyacen a los comportamientos sociales típicos del sexo ha resultado difícil. Sin embargo, se pueden identificar subpoblaciones neuronales molecularmente discretas en las regiones heterogéneas del cerebro que controlan los comportamientos sociales típicos del sexo. Además, las acciones de los estrógenos y andrógenos producen diferencias sexuales en la expresión genética dentro de estas regiones del cerebro, destacando así las subpoblaciones neuronales con mayor probabilidad de controlar los comportamientos sociales sexualmente dimórficos. Estas condiciones permiten la implementación de enfoques genéticos innovadores que, en los mamíferos, están más avanzados en el ratón de laboratorio. Estos enfoques han avanzado enormemente en nuestra comprensión de la importancia funcional de los circuitos neuronales sexualmente dimórficos en el cerebro. En esta revisión, discutimos los circuitos neuronales de los comportamientos sociales típicos del sexo en ratones y al mismo tiempo destacamos las innovaciones técnicas genéticas que han avanzado en este campo.

Las acciones y decisiones impulsivas a menudo conducen a resultados indeseables. Los estudios de lesiones y neuroimagen han revelado que la corteza frontal orbital (OFC) y el cuerpo estriado dorsal (dSTR) desempeñan funciones clave en el control inhibidor. Se ha propuesto que una mayor entrada de OFC en el dSTR refleja un mayor control cognitivo de arriba hacia abajo y una respuesta menos impulsiva. Anteriormente informamos una diferencia de sexo en el control inhibidor, de modo que las ratas hembras cometen menos errores impulsivos que las ratas macho. El objetivo del presente estudio fue investigar las diferencias en la OFC y el dSTR de ratas adultas jóvenes, machos y hembras. En el Experimento 1, medimos los niveles de dos proteínas asociadas a la mielina, la proteína básica de mielina (MBP) y la proteína proteolípida de mielina (PLP), en OFC y dSTR. Los datos de la transferencia Western revelaron que las mujeres tenían niveles significativamente más altos de MBP y PLP en la OFC pero niveles similares en el dSTR en comparación con los hombres. En el Experimento 2, infundimos el trazador anterógrado, amina dextrano biotinilada (BDA), en el OFC y medimos la densidad de BDA en el dSTR. BDA se visualizó mediante histoquímica seguida de imágenes de microscopía óptica y análisis de densitometría. La densidad de BDA en el dSTR fue significativamente mayor en las mujeres en comparación con los hombres, lo que indica que las proyecciones de la OFC al dSTR pueden ser mayores en las mujeres en comparación con los hombres. Nuestros resultados sugieren una posible diferencia neuroanatómica entre sexos que puede contribuir a las diferencias informadas en los niveles de control inhibitorio de ratas macho y hembra.

La rata espontáneamente hipertensa (SHR) es un modelo de roedor comúnmente utilizado y bien estudiado del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Se informan diferencias de sexo en los síntomas cognitivos del TDAH. Sin embargo, la rata SHR hembra está mucho menos estudiada que su homólogo macho. El objetivo del presente estudio fue evaluar la validez del modelo de TDAH en roedores SHR examinando el rendimiento de la atención, el control inhibitorio y la hiperactividad en ratas SHR machos y hembras. Se entrenaron ratas SHR adultas y Wistar-Kyoto de control en la tarea de tiempo de reacción en serie de 5 opciones, una prueba de atención y control inhibitorio a su propio ritmo. Esta tarea requiere que los animales identifiquen la ubicación de un breve estímulo luminoso entre cinco ubicaciones posibles en varias condiciones desafiantes. Los análisis del porcentaje correcto revelaron que el desempeño atencional en las mujeres SHR no fue significativamente diferente del de las mujeres de control, mientras que el desempeño atencional en los hombres SHR fue significativamente diferente del de los hombres de control. Los análisis del número de respuestas prematuras revelaron que las ratas SHR cometieron más errores de control inhibitorio que las ratas control y que esta disminución en el control inhibitorio estaba presente tanto en machos como en hembras SHR. Los análisis de actividad en campo abierto revelaron que las ratas SHR eran más hiperactivas que las ratas de control y que este aumento de hiperactividad estaba presente tanto en machos como en hembras SHR. Los hallazgos actuales tienen implicaciones para el estudio de las diferencias sexuales en el TDAH y para el uso de ratas SHR como modelo de TDAH en hembras.

La testosterona neonatal, ya sea actuando directamente o mediante su conversión en estradiol, puede ejercer efectos organizativos en el cerebro y el comportamiento. El objetivo del presente estudio fue examinar las diferencias de sexo y determinar el papel de la testosterona neonatal en el comportamiento de elección impulsiva dependiente de la corteza prefrontal en ratas prepúberes. Se evaluó a ratas prepúberes machos y hembras en la tarea de elección impulsiva basada en retrasos. La elección impulsiva se definió como elegir una pequeña recompensa inmediata de comida en lugar de una gran recompensa retrasada. En un primer experimento para examinar las diferencias sexuales, los hombres tomaron decisiones significativamente más impulsivas que las mujeres. En un segundo experimento para examinar los efectos organizativos de la testosterona, las mujeres tratadas con testosterona neonatal tomaron decisiones significativamente más impulsivas que las mujeres de control y su desempeño fue indistinguible del de los hombres de control. En un tercer experimento para determinar si el efecto de la testosterona en el rendimiento se debe a las acciones de los andrógenos o los estrógenos a través de su conversión en estradiol, los hombres tratados neonatalmente con el inhibidor de la aromatasa formestano, que bloquea la conversión de testosterona en estradiol, las mujeres tratadas neonatalmente con el andrógeno no aromatizable dihidrotestosterona y las mujeres tratadas neonatalmente con estradiol tomaron decisiones significativamente más impulsivas que las mujeres de control y su desempeño fue indistinguible del de los hombres de control. Los resultados indican que las ratas púberes macho muestran un mayor comportamiento de elección impulsiva en comparación con las hembras, que esta diferencia de sexo resulta de las acciones organizadas de la testosterona durante el período neonatal, y que este efecto puede resultar de acciones tanto androgénicas como estrogénicas.

El objetivo del estudio actual fue explorar las diferencias sexuales en los procesos de atención en ratas adultas mediante una prueba de atención que se demostró que depende de la corteza prefrontal. Se entrenaron ratas Long-Evans adultas, machos y hembras, en la tarea de tiempo de reacción en serie de 5 opciones. Esta tarea requiere que las ratas identifiquen la ubicación de un breve estímulo luminoso entre cinco ubicaciones posibles. El desempeño se evaluó en condiciones iniciales y en condiciones de desafío conductual durante las cuales aumentó la dificultad de la tarea. Las condiciones de desafío conductual incluyeron acortar la duración del estímulo, acortar el tiempo antes del inicio del estímulo, alargar el tiempo antes del inicio del estímulo y presentar un ruido que distraiga. Los análisis de la línea de base y de todas las condiciones de desafío revelaron que la vigilancia o la atención sostenida se vio más alterada en las ratas hembras que en las ratas macho, según lo medido por el porcentaje correcto y el número de omisiones. Los análisis también revelaron que el control inhibitorio estaba más alterado en ratas macho que en ratas hembra, según lo medido por el número de respuestas prematuras. Estas diferencias fueron más prominentes cuando el inicio del estímulo se prolongó de manera impredecible. No hubo diferencias en la latencia de recolección de recompensas o en la latencia de respuesta correcta, lo que indica que no hay diferencias en la motivación o los procesos sensoriales entre los sexos. Estos resultados indican que, en condiciones difíciles, las ratas hembra adultas son más propensas a cometer errores de vigilancia que las ratas macho adultas, y las ratas macho adultas son más propensas a cometer errores de control inhibitorio que las ratas hembra adultas.