El Centro Paul F. Glenn para la Biología de la Investigación del Envejecimiento

Mi laboratorio está interesado en la dinámica de los telómeros durante el ciclo celular, el envejecimiento, la senescencia y la formación de cáncer. Nos estamos enfocando en las vías de mantenimiento de los telómeros y su regulación durante la transformación celular, en la estructura de los telómeros, la replicación de los telómeros, la interacción entre la maquinaria del punto de control con los telómeros, el impacto que tienen los telómeros en la estructura nuclear, la localización de los telómeros y los cambios epigenéticos impulsados ​​por los telómeros durante la vida celular y del organismo. envejecimiento y transformación. El reciente descubrimiento del laboratorio de que la inhibición mitótica conduce a la disfunción de los telómeros promueve la hipótesis de que los efectos secundarios asociados con el tratamiento de los inhibidores mitóticos, como los fenotipos de envejecimiento acelerado, podrían deberse a la desprotección de los telómeros. Además, estamos explorando los efectos de la inhibición mitótica sobre la crisis de los telómeros, la inestabilidad del genoma y la formación de cáncer.

Gerald Shadel estudia la biología básica de las mitocondrias y el mtDNA y, al hacerlo, ha identificado formas novedosas en las que las mitocondrias contribuyen a las enfermedades, el envejecimiento y el sistema inmunitario. También está interesado en comprender cómo las mitocondrias están involucradas en los procesos de señalización celular. Busca identificar cuáles son las señales, qué vías activan y cómo juegan un papel en el envejecimiento, el cáncer y las enfermedades metabólicas y degenerativas. Su grupo adopta una visión multidisciplinaria, explorando la función y disfunción mitocondrial a través de células cultivadas, organismos modelo y otros enfoques genéticos y bioquímicos.

Allen estudia cómo los astrocitos regulan la formación, función y estabilidad de las conexiones neuronales llamadas sinapsis. Los astrocitos interactúan estrechamente con las neuronas y las sinapsis a través de miles de procesos finos, lo que los coloca en posición de regular estas conexiones. Las sinapsis son puntos esenciales de transferencia de información dentro de los circuitos neuronales y cambian a lo largo de la vida. En el cerebro joven se forman trillones de sinapsis, en el cerebro adulto las sinapsis se estabilizan y en el cerebro que envejece, las sinapsis se vuelven menos funcionales y se eliminan. Además, en la mayoría de los trastornos neurológicos, sin importar la etapa de la vida, la disfunción sináptica es un componente clave. Esto incluye el autismo en la juventud, la esquizofrenia en la edad adulta y la enfermedad de Alzheimer en la vejez. Allen está investigando si las propiedades de las sinapsis específicas de la etapa de la vida están siendo reguladas por los astrocitos con los que interactúan las neuronas, para identificar nuevos objetivos terapéuticos para reparar las sinapsis en los trastornos en los que son disfuncionales.

Nuestro equipo está interesado en comprender cómo los circuitos neuronales decodifican los cambios ambientales para impulsar el comportamiento. Usamos el nematodo, C. elegans y el vertebrado D. rerio como modelos para estudiar las funciones cerebrales.

El C. elegans El sistema nervioso consta de solo 302 neuronas que están conectadas por sinapsis químicas y eléctricas identificadas. A pesar de su simplicidad, este animal muestra una serie de comportamientos sofisticados que nos proporcionan un modelo ideal para estudiar las propiedades de los circuitos neuronales.

¿Qué es un circuito neuronal? Un circuito neuronal se define como un conjunto de neuronas interconectadas cuya activación identifica una vía para que fluya la información y, a menudo, da como resultado un resultado conductual. Recientemente hemos descubierto que en el sistema quimiosensorial, la configuración del circuito neuronal es dinámica y cambia según el contexto sensorial. Encontramos que las neuronas sensoriales vienen en dos sabores: neuronas sensoriales primarias que detectan directamente los estímulos y neuronas secundarias que responden a las señales de las neuronas primarias. Esto sugiere que la información sensorial está codificada por la actividad combinada de las neuronas primarias y secundarias. También hemos descubierto que esta señalización neuronal primaria a secundaria se degrada durante el envejecimiento y que esta pérdida podría ser la base de la disminución de la función olfativa asociada con el envejecimiento. Actualmente estamos diseccionando los mecanismos que regulan el proceso de envejecimiento a nivel de genes, circuitos neuronales, tejidos y animales completos.

El envejecimiento humano es el principal factor de riesgo de varias enfermedades, incluidos los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson. Para comprender mejor la patogénesis de estas enfermedades, la generación in vitro de neuronas humanas para el modelado de enfermedades es un enfoque atractivo. Sin embargo, la preservación del envejecimiento humano como un importante factor de riesgo patogénico parecería poco probable dado que las células deben transitar por el estado de células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por sus siglas en inglés) similar al embrión. Generamos iPSC de una amplia gama de donantes de edad avanzada y descubrimos que, a diferencia de los fibroblastos primarios de la piel, las iPSC rejuvenecieron su memoria transcriptómica de la edad del donante. Alternativamente, la conversión directa en neuronas inducidas funcionales (iN) conservó las firmas transcriptómicas de la edad. Es importante destacar que los iN de donantes de edad avanzada mostraron una disminución altamente dependiente de la edad en varios genes muy interesantes y relevantes, incluidos genes que codifican proteínas importantes para el transporte nuclear y, lo que es más importante, estos genes y su proteína correspondiente también están regulados a la baja en fibroblastos viejos, así como en el envejecimiento humano. corteza prefrontal. Usando un sistema informador para la compartimentación nucleocitoplasmática (NCC), detectamos una pérdida de NCC dependiente de la edad en fibroblastos y neuronas viejos. Además, demostramos que una reducción de la proteína clave fue suficiente para afectar el NCC en las células jóvenes. Por el contrario, el rejuvenecimiento de iPSC restauró por completo el NCC en células viejas. Nuestros datos demuestran que, a diferencia de las iPSC, las iN convertidas directamente conservan importantes firmas moleculares y funcionales de la edad de sus donantes, lo que permite un nuevo modelo de envejecimiento in vitro. Los datos también identifican la alteración de la compartimentación de proteínas entre el núcleo y el citoplasma como un factor importante implicado en el envejecimiento humano.

Susan Kaech tiene como objetivo comprender cómo se producen las células T de memoria durante la infección y la vacunación, cómo funcionan y por qué pueden fallar en inducir inmunidad a largo plazo, particularmente durante enfermedades crónicas o cáncer. Su laboratorio ha sido líder en el uso de herramientas genéticas y moleculares para identificar los genes y las moléculas de señalización involucradas en la generación de dos tipos específicos de células T de memoria, CD4 y CD8, a partir de células precursoras durante infecciones virales agudas y crónicas. Ella y su equipo han descubierto varias redes de genes y moléculas clave llamadas citoquinas que dan forma a cómo se desarrollan las células T de memoria durante una infección viral. Kaech está especialmente interesado en cómo se regulan metabólicamente las células T y cómo su especialización y función pueden verse alteradas por los tipos de nutrientes disponibles en los tejidos infectados o en los tumores. En relación con esto, busca aprender cómo los tumores suprimen el comportamiento de las células T, a fin de crear mejores terapias para el cáncer utilizando el propio sistema inmunitario del cuerpo, un campo innovador y de rápido movimiento llamado inmunoterapia contra el cáncer.

Un aspecto importante que controla la expresión génica en los organismos eucariotas implica la adición de grupos químicos específicos, denominados modificaciones epigenéticas, al ADN y las histonas, dos componentes principales de la cromatina. Estas modificaciones influyen en la expresión de los genes subyacentes y desempeñan un papel fundamental en diversos procesos biológicos, como la impronta, el desarrollo y el silenciamiento de genes. Mi laboratorio estudia los mecanismos a través de los cuales se establecen e interpretan estos patrones de modificaciones de la cromatina. En particular, estamos interesados ​​en modificaciones represivas, como la metilación del ADN, que contribuyen a la estabilidad global del genoma, mediante el silenciamiento de elementos transponibles, y a la identidad celular, mediante el silenciamiento de genes de manera programada en el desarrollo. Como prueba de la importancia de los patrones adecuados de metilación del ADN, la metilación aberrante del ADN está asociada con efectos tanto agudos como crónicos en el desarrollo y la salud humana. Esto incluye numerosas enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardíacas, cáncer y una variedad de trastornos neurológicos y autoinmunes. Para comprender cómo surgen los cambios en la metilación del ADN y cómo contribuyen a la progresión de las enfermedades relacionadas con la edad, se requiere una comprensión detallada de las proteínas y las vías que controlan la metilación del ADN. Esta información no solo será clave para comprender cómo los procesos epigenéticos pueden contribuir a la progresión de las enfermedades, sino también para determinar cómo se pueden emplear manipulaciones específicas de las vías de metilación del ADN para la terapia génica.

Durante los últimos dos años, mi laboratorio se ha centrado en identificar y caracterizar los efectores de la cromatina, incluidos los complejos de remodelación de la cromatina y las proteínas de unión de histonas, que vinculan las modificaciones epigenéticas con la maquinaria necesaria para orquestar procesos críticos asociados con la estabilidad del genoma utilizando el modelo de planta Arabidopsis thaliana. Utilizando una combinación de enfoques genéticos, bioquímicos y genómicos, nuestro objetivo es determinar las marcas epigenéticas reconocidas por estos factores de cromatina, identificar sus socios interactivos e investigar sus efectos sobre la expresión génica y la estructura de cromatina de orden superior, proporcionando una visión holística de los eventos que ocurren. aguas abajo de las modificaciones epigenéticas.

Arabidopsis es un organismo modelo ideal para estudiar los procesos epigenéticos, ya que es genéticamente maleable, muy susceptible a los análisis genómicos y tolerante a los cambios drásticos en su paisaje epigenético, lo que lo diferencia de otros organismos modelo. Además, muchas de las proteínas y vías involucradas en los procesos epigenéticos se conservan entre plantas y mamíferos. Por lo tanto, nuestro trabajo aprovecha la velocidad y la maleabilidad genética de un sistema modelo mientras mantiene un alto nivel de relevancia para la salud y la enfermedad humanas que, en última instancia, pueden ayudar en el desarrollo de herramientas capaces de corregir defectos epigenéticos.

El trabajo de Metallo se centra en mapear estas redes metabólicas interconectadas para descubrir las vías que causan enfermedades. Utilizando moléculas trazadoras y técnicas avanzadas de espectroscopia de masas, su laboratorio identifica cómo se descomponen y reconstruyen las moléculas, dónde terminan los metabolitos en el cuerpo y qué regula estos procesos. Con este enfoque, Metallo ha realizado descubrimientos clave sobre las vías metabólicas que impulsan la progresión del cáncer y la enfermedad macular, vías que luego pueden verse influenciadas a través de manipulaciones dietéticas o terapias dirigidas.

Nuestro equipo explora cómo nuestros relojes biológicos controlan nuestro metabolismo y fisiología como un medio para idear nuevas estrategias para tratar o prevenir enfermedades crónicas. Nuestro laboratorio descubrió que un receptor de luz, llamado melanopsina, detecta la luz azul en nuestro entorno y le dice a nuestro cerebro cuándo dormir y cuándo permanecer alerta. El descubrimiento ha inspirado a arquitectos y diseñadores a rediseñar la iluminación en lugares de trabajo, hogares y hospitales para mejorar la calidad de vida. El equipo también está buscando activamente una idea novedosa para encontrar medicamentos que puedan imitar la luz o la oscuridad para que enfermedades como la depresión y los trastornos del sueño puedan tratarse de manera efectiva.

Nuestro trabajo en los relojes fuera del cerebro reveló que las horas de comer sincronizan los relojes en otros órganos, incluidos el hígado, los músculos y los tejidos grasos. Estos relojes, a su vez, organizan cuándo y durante cuánto tiempo nuestro cuerpo descompone el azúcar, la grasa y el colesterol.

Es posible que hayamos encontrado otra opción para prevenir la obesidad al preservar los ritmos naturales de alimentación sin alterar la ingesta dietética. Descubrimos que los ratones que comían alimentos grasos con frecuencia a lo largo del día aumentaban de peso y desarrollaban colesterol alto, glucosa en sangre alta, daño hepático y disminución del control motor, mientras que los ratones restringidos a comer solo ocho horas al día pesaban un 28 % menos y no mostraban efectos adversos. efectos sobre la salud, a pesar de consumir la misma cantidad de calorías del mismo alimento graso. Cuando se les administró una prueba de ejercicio, los ratones con restricción de tiempo también superaron a los comedores improvisados ​​y a los animales de control alimentados con una dieta normal. Los hallazgos sugieren que el control del metabolismo energético es un proceso finamente sintonizado que involucra una intrincada red de señalización y vías genéticas, incluidos los mecanismos de detección de nutrientes y el sistema circadiano. La alimentación restringida en el tiempo actúa sobre estas redes entretejidas y mueve su estado hacia el de un ritmo de alimentación normal.

El equipo de John Reynolds está trabajando para descifrar los mecanismos neuronales que nos permiten percibir, comprender e interactuar con el mundo que nos rodea, capacidades que se ven afectadas por enfermedades cerebrales. El objetivo a largo plazo de su laboratorio es doble: comprender la naturaleza fundamental de los cálculos que realiza el cerebro y relacionarlos con la percepción y la conciencia.

Reynolds y su equipo abordan estas preguntas al estudiar cómo el cerebro de los mamíferos filtra y da sentido a la inmensa cantidad de información sensorial que recibimos de nuestro entorno en un momento dado. Para estudiar esta pregunta, despliegan una variedad de técnicas experimentales, que incluyen neurofisiología, neuroanatomía, modelado computacional, psicofísica visual, microscopía de dos fotones y técnicas optogenéticas de vanguardia, que implican el uso de virus para cambiar el ADN de las neuronas para que volverse sensible a la luz. Luego, el equipo de Reynolds usa láseres para controlar la actividad neuronal a fin de comprender los cálculos cerebrales.

El objetivo central de nuestra investigación es dilucidar los mecanismos por los cuales las células conectan la disponibilidad de nutrientes con el crecimiento y el metabolismo celular. Nuestro trabajo se centra en una vía de transducción de señales altamente conservada controlada por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) que, cuando se desregula, provoca cáncer y enfermedades metabólicas. La activación de AMPK por el supresor de tumores LKB1 en condiciones de estrés energético sirve como un interruptor central que reprograma el metabolismo de la glucosa y los lípidos y detiene el crecimiento celular. LKB1, que codifica una serina/treonina quinasa que es la causa del síndrome de Peutz-Jeghers, una enfermedad cancerosa hereditaria, también es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón.

Los esfuerzos actuales en nuestro laboratorio tienen como objetivo identificar aún más los componentes clave de la vía de señalización LKB1-AMPK que suprimen la tumorigénesis y la enfermedad metabólica, así como decodificar los circuitos que vinculan los procesos biológicos celulares fundamentales con la fisiología. Empleamos una variedad de modelos de ratón bioquímicos, biológicos celulares y genéticos para diseccionar estos procesos biológicos. El descubrimiento de esta antigua vía de detección de energía ya ha dado lugar a conocimientos fundamentales sobre los mecanismos a través de los cuales todos los organismos eucariotas acoplan su crecimiento a las condiciones de nutrientes y el metabolismo. Una comprensión más profunda de los componentes clave de esta vía que conecta el metabolismo y el crecimiento celular nos indicará cómo explotar mejor estos mecanismos endógenos para combatir formas específicas de cáncer y diabetes tipo 2.

El sistema inmunológico sufre cambios profundos con el aumento de la edad. En los adultos mayores, se produce una disminución significativa de la capacidad del sistema inmunitario para responder a la vacunación y proteger al huésped contra la infección. Las células T reguladoras (Treg) son un subconjunto de linfocitos T que suprimen la respuesta inmune excesiva y previenen enfermedades autoinmunes. El número de células T reguladoras aumenta sustancialmente durante el proceso de envejecimiento en comparación con otras subpoblaciones de células T en humanos y ratones. La expansión de Tregs en personas mayores puede amplificar su función inmunosupresora y conducir a una respuesta inmune comprometida contra la infección y el tumor. Actualmente, las señales que impulsan la expansión de Treg durante el envejecimiento son poco conocidas. Tampoco está claro si las Tregs de individuos mayores retienen la misma capacidad de supresión inmunológica que las Tregs de los jóvenes. Actualmente estamos estudiando la dinámica de la población Treg durante el envejecimiento y caracterizando las firmas moleculares de las células Treg envejecidas. A través de nuestros estudios, esperamos desarrollar estrategias para manipular Tregs para afinar el sistema inmunológico en entornos de edad avanzada para luchar contra las infecciones y el cáncer.