Salk-Wissenschaftler entdecken entzündungshemmende Moleküle, die im alternden Gehirn abnehmen

Salk-Wissenschaftler entdecken entzündungshemmende Moleküle, die im alternden Gehirn abnehmen

Die Moleküle, SGDGs genannt, könnten zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für altersbedingte neurologische Erkrankungen führen.

LA JOLLA – Altern beinhaltet komplizierte Wendungen und eine große Anzahl von Akteuren: Entzündungen, Stress, Stoffwechselveränderungen und viele andere. Nun enthüllt ein Team von Wissenschaftlern des Salk Institute und der UC San Diego einen weiteren Faktor, der am Alterungsprozess beteiligt ist – eine Klasse von Lipiden, die SGDGs (3-Sulfogalactosyl-Diacylglycerine) genannt werden, die im Gehirn mit dem Alter abnehmen und entzündungshemmende Wirkungen haben könnten.

Die Forschung, veröffentlicht in Nature Chemical Biology am 20. Oktober 2022, hilft, die molekularen Grundlagen der Gehirnalterung zu entschlüsseln, deckt neue Mechanismen auf, die altersbedingten neurologischen Erkrankungen zugrunde liegen, und bietet zukünftige Möglichkeiten für therapeutische Interventionen.

“Diese SGDGs spielen eindeutig eine wichtige Rolle bei der Alterung, und diese Erkenntnis eröffnet die Möglichkeit, dass es noch andere kritische Alterungspfade gibt, die wir übersehen haben”, sagt der Co-Korrespondenzautor Alan Saghatelian, Professor in den Clayton Foundation Laboratories für Peptidbiologie des Salk Institute und Inhaber des Dr. Frederik Paulsen-Lehrstuhls. “Dies ist ein ziemlich klarer Fall von etwas, das in Zukunft genauer untersucht werden sollte.”

SGDGs sind eine Klasse von Lipiden, die auch als Fette bezeichnet werden. Lipide tragen zur Struktur, Entwicklung und Funktion gesunder Gehirne bei, während schlecht regulierte Lipide mit alternden und kranken Gehirnen in Verbindung gebracht werden. Lipide sind jedoch im Gegensatz zu Genen und Proteinen nicht gut verstanden und wurden in der Alternsforschung oft übersehen. Saghatelian ist auf die Entdeckung neuer Lipide und die Bestimmung ihrer Strukturen spezialisiert.

Sein Labor hat in Zusammenarbeit mit Professor Dionicio Siegel an der UC San Diego drei Entdeckungen im Zusammenhang mit SGDGs gemacht: Im Gehirn sind die Lipidspiegel bei älteren Mäusen sehr unterschiedlich zu denen bei jüngeren Mäusen; alle SGDG-Familienmitglieder und verwandte Lipide verändern sich mit dem Alter signifikant; und SGDGs könnten durch Prozesse reguliert werden, die bekanntermaßen die Alterung regulieren.

Um zu diesen Erkenntnissen zu gelangen, wählte das Team einen ungewöhnlichen, explorativen Ansatz, der die groß angelegte Untersuchung von Lipiden (Lipidomik) mit Strukturchemie und fortgeschrittener Datenanalyse kombinierte. Zunächst erhielten sie Lipidprofile von Mäusegehirnen in fünf Altersstufen, von einem bis 18 Monaten, mittels Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. Technologische Fortschritte bei dieser Instrumentierung erweiterten die Anzahl der den Wissenschaftlern zur Verfügung stehenden Datenpunkte erheblich, und fortgeschrittene Datenanalysen ermöglichten ihnen die Bestimmung altersbedingter Muster in den riesigen Lipidprofilen. Anschließend konstruierte das Team SGDG-Moleküle und testete diese auf biologische Aktivität.

“SGDGs wurden erstmals in den 1970er Jahren identifiziert, aber es gab nur wenige Nachfolgestudien. Diese Lipide gerieten praktisch in Vergessenheit und fehlten in den Lipiddatenbanken. Niemand wusste, dass SGDGs sich im Alter verändern oder reguliert würden, geschweige denn, dass sie bioaktiv und möglicherweise therapeutisch beeinflussbar sind”, sagt Erstautor Dan Tan, ein Postdoktorand in Saghatelians Labor am Salk.

Die Analyse zeigte, dass SGDGs entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, was Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen und andere neurologische Zustände haben könnte, die mit einer erhöhten Entzündung im Gehirn einhergehen.

Das Team entdeckte auch, dass SGDGs im Gehirn von Menschen und Primaten vorkommen, was darauf hindeutet, dass SGDGs bei anderen Tieren als Mäusen eine wichtige Rolle spielen könnten. Weitere Forschung ist erforderlich, um zu zeigen, ob SGDGs zur menschlichen Neuroinflammation beitragen.

In der Zukunft wird das Team untersuchen, wie SGDGs mit dem Altern reguliert werden und welche Proteine für ihre Produktion und ihren Abbau verantwortlich sind, was die Tür zur Entdeckung neuartiger genetischer Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Altern öffnen könnte.

“Mit dem Verständnis der Struktur von SGDGs und unserer Fähigkeit, sie im Labor herzustellen, ist die Erforschung dieser wichtigen Lipide nun weit offen und reif für Entdeckungen”, sagt Siegel, Co-Korrespondenzautor der Studie.

Zu den weiteren Autoren gehörten Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio F. M. Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher und Nicola J. Allen vom Salk Institute; Srihari Konduri von der UC San Diego; Pan Zhang von der UC Los Angeles; Raissa G. Ludwig und Marcelo A. Mori von der Universität Campinas, Brasilien; Elizabeth Willey und Andrew Dillin von der UC Berkeley; Manasi Iyer und Bradley Zuchero von der Stanford University; und Steven G. Kohama von der Oregon Health and Science University.

Diese Arbeit wurde finanziert von Ferring Pharmaceuticals und Frederik Paulsen, den National Institutes of Health (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 und RF1AG061296), dem Oregon National Primate Research Center (P51 OD 010092), der Wu Tsai Human Performance Alliance und der Joe and Clara Tsai Foundation, der Anderson Foundation, der Bruce Ford and Anne Smith Bundy Foundation, dem Pioneer Fellowship, dem Howard Hughes Medical Institute, dem CZI Neurodegeneration Network und der Sãn Paulo Research Foundation (2017/01184-9).

DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6