Wachsende Motoneuronen, gesteuert durch eine „Hassliebe“ mit Blutgefäßen

Wachsende Motoneuronen, gesteuert durch eine „Hassliebe“ mit Blutgefäßen

Salk-Forscher haben herausgefunden, dass Neuronen den Körper auf eine Art und Weise navigieren, die von Genen beeinflusst wird, die Blutgefäßzellen steuern – die sowohl von den Neuronen benötigt werden als auch ihnen im Weg stehen

LA JOLLA – Wenn sich Neuronen bilden, die an Bewegungen beteiligt sind – sogenannte Motoneuronen –, müssen sie Verbindungen aufbauen, die vom Gehirn, dem Hirnstamm oder dem Rückenmark bis zum Kopf, den Armen oder den Zehenspitzen reichen. Wie Neuronen durch diese Systeme navigieren und „entscheiden“, wo und wie sie wachsen, ist bislang weitgehend ein Rätsel.

Jetzt zeigt eine neue Gemeinschaftsstudie zwischen Wissenschaftlern des Salk Institute und Kollegen am San Raffaele Scientific Institute in Italien, wie Blutgefäßgene eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Motoneuronen spielen, indem sie Blutgefäße anweisen, aus dem Weg zu gehen.

Die Ergebnisse wurden am 7. Oktober 2022 in der Zeitschrift veröffentlicht Neuronliefern ein neues Verständnis dafür, wie eine „Push-Pull“-Beziehung mit Blutgefäßen – bei der wachsende Neuronen Blutgefäße anziehen und sie gleichzeitig aus dem Weg drängen – das Wachstum und die Entwicklung von Motoneuronen und möglicherweise auch von a steuert große Vielfalt an Zelltypen im gesamten Körper. Die Entdeckung hat auch Auswirkungen auf das Verständnis von Krankheiten, bei denen Motoneuronenverbindungen zerstört sind, wie zum Beispiel amyotrophe Lateralsklerose (ALS) oder spinale Muskelatrophie (SMA).

„Diese Entdeckung enthüllt eine Reihe molekularer und zellulärer Wechselwirkungen, die zuvor nicht verstanden wurden“, sagt der Mitautor Samuel Pfaff, Professor am Gene Expression Laboratory und Inhaber des Benjamin H. Lewis-Lehrstuhls an der Salk. „Unsere Entdeckung, wie diese Gene das Wachstum von Blutgefäßen und die Entwicklung von Neuronen regulieren, hat Auswirkungen, die vom Verständnis der Bildung anderer Gehirnschaltkreise bis hin zum Verständnis der Interaktion von Krebszellen mit ihrer Umgebung reichen.“

Motoneuronverbindungen werden während der fetalen Entwicklung gebildet. Dieser Prozess der Verkabelung des Nervensystems ist äußerst präzise, ​​wobei Zellen Billionen von Verbindungen herstellen, die sich über den ganzen Körper erstrecken. Und doch ist der genetische Prozess, der diese Entwicklung steuert, noch immer wenig verstanden.

Frühere Forschungen konzentrierten sich auf die Rolle spezifischer Gene, die in direktem Zusammenhang mit Motoneuronen stehen, und auf deren Wachstum. Für diese Studie verfolgten die Wissenschaftler jedoch einen umfassenderen Ansatz und untersuchten Gene sowohl innerhalb als auch außerhalb des Nervensystems.

Die Forscher randomisierten genetische Mutationen bei Mäusen und untersuchten die sich entwickelnden Motoneuronen der Tiere genau. Zu ihrer Überraschung stellten sie fest, dass die Mäuse, deren Motoneuronen nicht richtig wuchsen, Mutationen aufwiesen, die nicht das Nervensystem, sondern das Gefäßsystem, zu dem auch die Blutgefäße gehören, betrafen.

Bei gesunden Mäusen können Motoneuronen aus dem Rückenmark wachsen und durch umliegendes Gewebe navigieren, um entfernte Muskelgruppen zu erreichen. Allerdings beobachteten die Wissenschaftler, dass bei den Mäusen mit Gefäßmutationen die Motoneuronen scheinbar hinter einer Barriere aus Blutgefäßen stecken blieben. Sie fanden heraus, dass die Mutation die Fähigkeit der Blutgefäße beeinträchtigt hatte, die sich nähernden Neuronen zu erkennen und ihnen aus dem Weg zu gehen.

„Es gibt eine Kollision zwischen wachsenden Axonen und Gefäßzellen“, sagt Mitautor Dario Bonanomi, Gruppenleiter für molekulare Neurobiologie am San Raffaele Scientific Institute in Mailand, Italien, und früher bei Salk. „Wenn man diesen Rezeptor von den Blutgefäßzellen entfernt, kollidieren die motorischen Axone mit den Blutgefäßen und ihr Fortschritt in Richtung der Muskeln wird beeinträchtigt und blockiert.“

Der Befund beleuchtet den heiklen Tanz sich entwickelnder Neuronen, die Blutgefäße anlocken müssen, um ihr Wachstum voranzutreiben, und sie gleichzeitig abstoßen müssen, um ihnen aus dem Weg zu gehen. Dies ist wichtig für die Bewältigung der Hürden, die bei der Entwicklung einer Motoneuronen-„Ersatztherapie“ unter Verwendung von Stammzellen überwunden werden müssen, einer potenziellen Behandlung für Krankheiten, bei denen Motoneuronen degenerieren, einschließlich ALS und SMA.

Zukünftig wollen die Wissenschaftler das „Crosstalk“ zwischen Nerven und Blutgefäßen in anderen Zusammenhängen untersuchen und untersuchen, wie das Nerven- und Gefäßsystem auf Schlaganfall, Hirnverletzungen und degenerative Erkrankungen wie ALS und SMA reagiert.

Weitere Autoren waren Neal D. Amin von Salk; Luis F. Martins, Ilaria Brambilla, Alessia Motta, Stefano de Pretis, Ganesh Parameshwar Bhat, Aurora Badaloni und Chiara Malpighi vom San Raffaele Scientific Institute in Italien; Fumiyasu Imai und Yutaka Yoshida vom Burke Neurological Institute in New York; und Ramiro D. Almeida von der Universität Coimbra in Portugal.

Diese Arbeit wurde vom Europäischen Forschungsrat (Förderung 335590), dem Career Development Award der Giovanni Armenise-Harvard Foundation, dem Howard Hughes Medical Institute Investigator Award, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke (RO1 NS123160-01) und dem Sol Goldman finanziert Charitable Trust und der Benjamin H. Lewis-Lehrstuhl für Neurowissenschaften.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.09.021