Veröffentlichungen – Salk Institute for Biological Studies

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Goodluck, HA, Kanoo, S., Kim, YC, Lopez, N., Oe, Y., Currais, AJM, Maher, P., Vallon, V. Glomeruläre Hyperfiltration und erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nierenischämie-Reperfusion mit einer abgeschwächten KIM-1-Reaktion bei jungen männlichen SAMP8-Mäusen mit beschleunigter Alterung. (2026) Am J Physiol Renal Physiol. DOI: 10.1152/ajprenal.00377.2025

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Um die Auswirkungen beschleunigter Alterung auf die Nierenfunktion besser zu verstehen, verglichen wir Standard-C57BL6-Mäuse (C57BL6) mit Senescence Accelerated Mouse-Prone 8-Mäusen (SAMP8). Junge männliche SAMP8-Mäuse (3 und 6 Monate alt) zeigten im Vergleich zu C57BL6-Mäusen eine glomeruläre Hyperfiltration (absolut und bezogen auf das Körpergewicht), gefolgt von einem allmählichen Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR), niedrigerem Blutdruck und erhöhter Mortalität in den ersten 15 Lebensmonaten. Dies korrelierte mit einem höheren Gewicht von Niere, Herz und Leber, jedoch nicht des Gehirns. Weibliche SAMP8-Mäuse wiesen ebenfalls einen schnelleren Anstieg des Körpergewichts in der frühen Lebensphase, höhere Organgewichte und eine etwas höhere Mortalität auf, GFR und Blutdruck schienen jedoch im Vergleich zu C57BL6-Mäusen unverändert. Da der GFR-Phänotyp bei männlichen Mäusen stärker ausgeprägt war, wurde bei ihnen eine durch beidseitiges Abklemmen der Nierenarterien induzierte Nierenischämie-Reperfusion (IR) durchgeführt. Einen Tag nach der Ischämie-Reperfusion (IR) zeigten junge SAMP8-Mäuse (3 Monate) höhere Plasmakreatininwerte und eine erhöhte VCAM1-Expression in der Niere sowie eine erhöhte Mortalität, jedoch einen abgeschwächten Anstieg der mRNA-Expression in der Niere und der KIM-1-Konzentration im Urin im Vergleich zu C57BL6-Mäusen. Die Nierenproteomik wies auf unterdrückte Phagozytose- und Apoptosewege, aber eine verstärkte Nekroptose bei SAMP8-Mäusen im Vergleich zu C57BL6-Mäusen hin. Wurde die Ischämiezeit bei SAMP8-Mäusen verkürzt, um einen ähnlichen initialen Anstieg von Plasmakreatinin und NGAL im Urin wie bei C57BL6-Mäusen zu induzieren, war die Plasmakreatinin-Erholung über 24 Tage bei jungen Mäusen beider Stämme vergleichbar. Trotz einer beeinträchtigten Plasmakreatinin-Erholung bei älteren SAMP8-Mäusen (10 Monate) schien die Nierenschädigung oder -entzündung nicht verstärkt zu sein. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass männliche SAMP8-Mäuse eine verkürzte Lebensspanne, große Nieren und in jungen Jahren eine vorübergehende Hyperfiltration sowie eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber IR-induzierter akuter Nierenschädigung aufweisen, die mit einer abgeschwächten KIM-1-Reaktion einhergeht.

Soriano-Castell, D., Goujon, M., Dar, NJ, Currais, A., Maher, P. Saure Ceramidase moduliert das Lipidprofil und verstärkt die Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose in alternden Zellen. (2025) Res. qm. DOI: 10.21203/rs.3.rs-8117957/v1

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Maher, P., Soriano-Castell, D., Dar, NJ, Soriano, S., Currais, A. Ferroptosebedingter Stress während des Alterns und seine Relevanz für Krankheiten. (2025) Gerowissenschaften. DOI: 10.1007/s11357-025-01929-7

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Altern ist ein fortschreitender und komplexer Prozess physiologischer Veränderungen, die sich im Laufe der Zeit ansammeln und letztendlich die Leistungsfähigkeit des Organismus beeinträchtigen. In vielen Fällen führt dies zur Entwicklung altersbedingter Krankheiten. Daher ist die Identifizierung der genauen Mechanismen, die Alterung und Krankheit miteinander verbinden, für die Weiterentwicklung der biomedizinischen Forschung auf diesem Gebiet von entscheidender Bedeutung. In jüngster Zeit bringen immer mehr Berichte Ferroptose, eine Form des nicht-apoptotischen regulierten Zelltods, mit zahlreichen altersbedingten menschlichen Pathologien in Verbindung. Obwohl wichtige molekulare Ereignisse, die mit Ferroptose in Zusammenhang stehen, im Zusammenhang mit dem Altern in verschiedenen Geweben beobachtet wurden, ist die Wechselwirkung zwischen Ferroptose und Altern weitgehend unerforscht. In dieser Übersichtsarbeit untersuchen wir dieses Zusammenspiel, indem wir die berichteten Ergebnisse aus drei verschiedenen Perspektiven betrachten: (1) die Manifestation der Ferroptose mit dem Alter; (2) die Beschleunigung des Alterns, wenn die Ferroptose experimentell verstärkt wird; und (3) das Potenzial, das Altern durch auf Ferroptose ausgerichtete therapeutische Interventionen zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren. Basierend auf dieser Analyse stellen wir die Hypothese auf, dass Ferroptose zwar als Zelltodprozess definiert ist, Ferroptose-bedingte Prozesse jedoch während des Alterns chronisch und subletal ablaufen können. Wichtig ist, dass die Persistenz dieses Stresses die Anfälligkeit von Organismen für altersbedingte Erkrankungen erhöhen könnte, indem grundlegende Zellfunktionen, die für ihre Gesundheit entscheidend sind, auch ohne offensichtlichen Zelltod beeinträchtigt werden. Die Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien für ein breites Spektrum altersbedingter Erkrankungen, bei denen Ferroptose-bedingter Stress eine zentrale Rolle spielen könnte, werden diskutiert.

Dafre, AL, Taguchi, T., Dayn, Y., Currais, A., Maher, P. Geschlechtsabhängige kognitive und metabolische Vorteile durch Überexpression von Glyoxalase 1 (Glo1) bei altersbeschleunigten SAMP8-Mäusen. (2025) Antioxidantien (Basel). 14(8). DOI: 10.3390/antiox14080946

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Currais, A., Sanchez, K., Soriano-Castell, D., Dar, NJ, Evensen, KG, Soriano, S., Maher, P. Transkriptomische Signaturen der Oxytose/Ferroptose sind bei der Alzheimer-Krankheit angereichert. (2025) BMC-Biologie. 23(1):132. DOI: 10.1186/s12915-025-02235-6

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Schaller, E., Lamer, S., Schlosser, A., Stigloher, C., Maher, P., Decker, M. Affinitätsbasiertes Proteinprofiling enthüllt IDH2 als mitochondriales Ziel von Cannabinol bei rezeptorunabhängiger Neuroprotektion. (2025) Chemie.:e202501143 DOI: 10.1002/chem.202501143

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Dar, NJ, Currais, A., Taguchi, T., Andrews, N., Maher, P. Cannabinol (CBN) lindert den altersbedingten kognitiven Abbau, indem es die synaptische und mitochondriale Gesundheit verbessert. (2025) Redox-Biol. 84:103692. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103692

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Altersbedingter kognitiver Abbau und neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer stellen weltweit große gesundheitliche Herausforderungen dar, insbesondere angesichts der alternden Bevölkerung. Mitochondriale Dysfunktion scheint eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen zu spielen, da sie zu einer Dysregulation der Redoxreaktion führt und den zellulären Energiestoffwechsel beeinträchtigt. Trotz umfangreicher Forschung sind wirksame Therapieoptionen nach wie vor begrenzt. Cannabinol (CBN), ein Cannabinoid, das zuvor als potenter Hemmer der Oxytose/Ferroptose durch mitochondriale Modulation identifiziert wurde, hat vielversprechende neuroprotektive Wirkungen gezeigt. In Zellkulturen zielt CBN auf Mitochondrien ab, erhält das mitochondriale Membranpotenzial, verbessert die antioxidative Abwehr und reguliert bioenergetische Prozesse. Das therapeutische Potenzial von CBN in vivo, insbesondere in Alterungsmodellen, ist jedoch noch nicht umfassend erforscht. Um diese Lücke zu schließen, untersuchte diese Studie die Auswirkungen von CBN auf altersbedingten kognitiven Abbau und Stoffwechselstörungen anhand des SAMP8-Mausmodells für beschleunigte Alterung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CBN das räumliche Lernen und Gedächtnis signifikant verbessert, wobei bei weiblichen Mäusen ausgeprägtere kognitive Vorteile beobachtet wurden. Diese kognitiven Verbesserungen gehen mit geschlechtsspezifischen Veränderungen der Stoffwechselparameter einher, wie z. B. erhöhtem Sauerstoffverbrauch und Energieverbrauch. Mechanistisch moduliert CBN wichtige Regulatoren der mitochondrialen Dynamik, darunter Mitofusin 2 (MFN2) und Dynamin-verwandtes Protein 1 (DRP1), während es Marker der mitochondrialen Biogenese hochreguliert, darunter den mitochondrialen Transkriptionsfaktor A (TFAM) und die Translokase der äußeren Mitochondrienmembran 20 (TOM20). Darüber hinaus reguliert CBN wichtige synaptische Proteine hoch, die am Vesikeltransport und der postsynaptischen Signalübertragung beteiligt sind, was darauf hindeutet, dass es die synaptische Funktion und Neurotransmission verbessert und seine neuroprotektiven Effekte weiter verstärkt. Diese Studie liefert In-vivo-Beweise, die das Potenzial von CBN zur Linderung altersbedingter kognitiver und metabolischer Funktionsstörungen mit bemerkenswerten geschlechtsspezifischen Effekten untermauern und sein Potenzial für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und kognitiven Abbaus unterstreichen.

White, JB, Sanchez, KL, Currais, A., Soriano-Castell, D., Maher, P., Soriano, S. Ferroptose und Charcot-Marie-Tooth-Krankheit 1A: Neue Erkenntnisse für einen pathogenen Zusammenhang. (2025) Antioxidantien (Basel). 14(3). DOI: 10.3390/antiox14030331

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Sanchez, KL, Kim, J., White, JB, Tolan, A., Rajagopal, NP, Anderson, DW, Shin, AN, Shin, SD, Currais, A., Soriano-Castell, D., Maher, P., Soriano, S. Hinweise auf Oxytose/Ferroptose bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. (2025) Int J Mol Sci. 26(7). DOI: 10.3390/ijms26072915

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Schaller, E., Hofmann, J., Maher, P., Stigloher, C., Decker, M. Visualisierung der intrazellulären Lokalisierung von chemischen Sonden auf Naturstoffbasis mittels klickkorrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie. (2025) ACS Chemische Biologie. DOI: 10.1021/acschembio.4c00849

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Soares, P., Rahaman, M., Maher, P., Silverman, RB Schutz vor Amyloid-β-Aggregation und Ferroptose-/Oxytose-Toxizität durch Arylpyrazolone: Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit. (2025) Briefe der ACS zur Medizinischen Chemie. 16(2):294-300. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.4c00530

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Dar, NJ, Soriano Castell, D., Bhat, SA, Maher, P. Editorial: Oxytose/Ferroptose: Entschlüsselung der Mechanismen und ihrer vielschichtigen Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen. (2025) Grenzen der molekularen Neurowissenschaften. 17:1547301. DOI: 10.3389/fnmol.2024.1547301

Oe, Y., Kim, YC, Kanoo, S., Goodluck, HA, Lopez, N., Diedrich, J., Pinto, AM, Evensen, KG, Currais, AJM, Maher, P., Vallon, V. Westliche Ernährung verschlimmert die Balkan-Nephropathie in einem Mausmodell. (2024) Am J Physiol Renal Physiol.

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Die Einnahme von Aristolochiasäure (AA) verursacht Balkan-Nephropathie, die durch tubuläre Verletzungen und Fortschreiten zu chronischer Nierenerkrankung (CKD) gekennzeichnet ist. AA wird über den organischen Anionentransport von proximalen Tubuluszellen aufgenommen und induziert eine p21-vermittelte DNA-Schadensreaktion, aber über ernährungsmodulierende Faktoren ist wenig bekannt. Die westliche Ernährung (WD) ist reich an gesättigten Fetten und Zuckern und kann Stoffwechselstörungen und das Fortschreiten von CKD fördern. Hier haben wir die Auswirkungen von WD auf AA-induzierte Nierenschäden ermittelt. 5 Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden 8 Wochen lang mit WD oder normalem Futter (NC) gefüttert, gefolgt von der Verabreichung von AA alle 3 Tage über 3 Wochen. Die Messungen wurden nach der letzten Injektion und nach einer 3-wöchigen Erholung durchgeführt. Unabhängig von der AA-Dosierung nach Körpergewicht (3 mg/kg/Tag) oder gleicher Dosis/Maus (0.1125 mg/Tag) waren der AA-induzierte Anstieg des Plasmakreatinins und die Verringerung des Hämatokrits bei WD größer als bei NC. Dies war mit einer erhöhten Genexpression der Nieren bei WD im Vergleich zu NC von Markern für DNA-Schäden (p21), Verletzungen (Kim1 und Ngal) und Entzündungen (Tnfa) sowie Nierenfibrose-Färbung verbunden. WD allein erhöhte die fraktionelle Ausscheidung von Indoxylsulfat um das 7.5-Fache, was auf einen verbesserten Transport organischer Anionen in den Nieren hindeutet. Die Nierenproteomik identifizierte weitere durch WD verursachte Veränderungen, die die Nierenempfindlichkeit gegenüber AA erhöhen und zu einer veränderten Reaktion auf AA beitragen könnten, darunter eine Schwächung des Energiestoffwechsels, eine Verstärkung der Immun- und Infektionswege und eine Störung der RNA-Regulierung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass WD die Anfälligkeit von Mäusen für Balkan-Nephropathie erhöhen kann, möglicherweise teilweise durch eine Erleichterung der Nierenaufnahme des organischen Anions AA.

Currais, A., Raschke, W., Maher, P. CMS121, ein neuartiger Arzneimittelkandidat zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und altersbedingter Demenz. (2024) J Alzheimer-Dis. 101(s1):S179-S192. DOI: 10.3233/JAD-231062

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Sanchez, KL, Shin, SD, Rajagopal, NP, White, JB, Currais, A., Soriano-Castell, D., Maher, P., Soriano, S. Eine mögliche Rolle des Amyloid-Vorläuferproteins bei der Regulierung der Interferon-Signalgebung, der Cholesterinhomöostase und der Tau-Phosphorylierung bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. (2024) Gene (Basel). 15(8). DOI: 10.3390/genes15081066

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Maher, P. Das Flavonoid Fisetin reduziert mehrere physiologische Risikofaktoren für Demenz. (2024) Neurochem. Int.:105805 DOI: 10.1016/j.neuint.2024.105805

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Goujon, M., Liang, Z., Soriano-Castell, D., Currais, A., Maher, P. Die neuroprotektiven Flavonoide Sterubin und Fisetin erhalten die mitochondriale Gesundheit unter oxytotischem/ferroptotischem Stress und verbessern die bioenergetische Effizienz in neuronalen HT22-Zellen. (2024) Antioxidantien (Basel). 13(4). DOI: 10.3390/antiox13040460

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Dafre, AL, Zahid, S., Probst, JJ, Currais, A., Yu, J., Schubert, D., Maher, P. CMS121: ein neuartiger Ansatz zur Linderung von altersbedingter Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen. (2024) Altern. 16. DOI: 10.18632/aging.205673

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Liang, Z., Candib, A., Soriano-Castell, D., Fischer, W., Finley, K., Maher, P. Fragmentbasierte Arzneimittelentdeckung und biologische Bewertung neuartiger Oxytose-/Ferroptose-Inhibitoren auf Cannabinolbasis für neurologische Erkrankungen. (2024) Redox-Biol. 72:103138. DOI: 10.1016/j.redox.2024.103138

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Tolan, AJ, Sanchez, KL, Shin, SD, White, JB, Currais, A., Soriano-Castell, D., Wilson, CG, Maher, P., Soriano, S. Differenzielle Interferon-Signalregulation und oxidative Stressreaktionen in der Großhirnrinde und im Kleinhirn könnten für das räumlich-zeitliche Muster der Neurodegeneration bei der Niemann-Pick-Krankheit Typ C verantwortlich sein. (2024) Gene (Basel). 15(1). DOI: 10.3390/genes15010101

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Dos Santos, B., Bion, MC, Goujon-Svrzic, M., Maher, P., Dafre, AL REAP+: Ein einziges Präparat zur schnellen Isolierung von Kernen, Zytoplasma und Mitochondrien. (2023) Analytische Biochemie.:115445 DOI: 10.1016/j.ab.2023.115445

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Ates, G., Taguchi, T., Maher, P. CMS121 schwächt teilweise das Fortschreiten der Krankheit in Mausmodellen der Huntington-Krankheit ab. (2023) Molekulare Neurobiologie. DOI: 10.1007/s12035-023-03711-2

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Derzeit gibt es keine Medikamente, die das Fortschreiten der Huntington-Krankheit (HD) sinnvoll verlangsamen. Darüber hinaus hatten Arzneimittelkandidaten gegen ein einzelnes molekulares Ziel keinen nennenswerten Erfolg. Daher ist ein anderer Ansatz zur Entdeckung von Huntington-Medikamenten erforderlich. Zuvor haben wir gezeigt, dass das Flavonol Fisetin in Maus- und Fliegenmodellen der Huntington-Krankheit wirksam ist (Hum. Mol. Gen. 20:261, 2011). Es ist auch in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit (AD), des ischämischen Schlaganfalls und der ZNS-Komplikationen von Diabetes wirksam, die alle einige pathologische Merkmale mit der Huntington-Krankheit gemeinsam haben. Es wurden wirksame Derivate von Fisetin mit verbesserter Pharmakologie hergestellt, die seine vielfältigen biologischen Aktivitäten aufrechterhalten (J. Med. Chem. 55:378, 2012). Aus 160 synthetischen Fisetin-Derivaten wurde eines, CMS121, für weitere Untersuchungen im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit ausgewählt, basierend auf pharmakologischen Parametern und seiner Wirksamkeit in Tiermodellen der AD. In diesen Studien wurden sowohl R6/2- als auch YAC128-Mausmodelle der Huntington-Krankheit verwendet. Wir untersuchten die motorische Funktion mithilfe mehrerer Tests sowie das Überleben. Bei den R6/2-Mäusen untersuchten wir auch die Auswirkungen von CMS121 auf die striatale Genexpression. In beiden Modellen stellten wir eine Verlangsamung der motorischen Dysfunktion und eine Verlängerung der mittleren Lebenserwartung fest. Interessanterweise wurden bei den YAC128-Mäusen die Auswirkungen auf die Verlangsamung des motorischen Funktionsverlusts mit zunehmendem Alter der Mäuse immer ausgeprägter. CMS121 reduzierte auch HD-bedingte Veränderungen in der Expression von Genen, die mit dem Proteasom und der oxidativen Phosphorylierung assoziiert sind. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass CMS121 den Huntington-Patienten einige Vorteile bieten könnte, insbesondere im Hinblick auf die Verlängerung der Gesundheitsspanne.

Zahid, S., Dafre, AL, Currais, A., Yu, J., Schubert, D., Maher, P. Der geroprotektive Arzneimittelkandidat CMS121 lindert Diabetes, Leberentzündungen und Nierenschäden bei db/db-Leptinrezeptor-defizienten Mäusen. (2023) Int J Mol Sci. 24(7). DOI: 10.3390/ijms24076828

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Pham, TB, Boussaty, EC, Currais, A., Maher, P., Schubert, DR, Manor, U., Friedman, RA Abschwächung der altersbedingten Hörbeeinträchtigung bei Seneszenz-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8)-Mäusen, die mit dem Fettsäure-Synthase-Inhibitor CMS121 behandelt wurden. (2023) Zeitschrift für Molekulare Neurowissenschaften. DOI: 10.1007/s12031-023--02119-w

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Liang, Z., Maher, P. Strukturelle Voraussetzungen für die neuroprotektiven und entzündungshemmenden Aktivitäten des Flavanon-Sterubins. (2022) Antioxidantien (Basel). 11(11). DOI: 10.3390/antiox11112197

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Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste altersbedingte Krankheit, für die es keine Behandlung gibt, die ihr Fortschreiten verhindern, verzögern, verlangsamen oder stoppen kann. Daher sind neue Ansätze für die Arzneimittelentwicklung erforderlich. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung phänotypischer Screening-Assays, mit denen Verbindungen identifiziert werden können, die eine therapeutische Wirksamkeit in Zielpfaden haben, die für Alterung und Kognition sowie für die AD-Pathologie relevant sind. Mit diesem Ansatz identifizierten wir das Flavanon Sterubin aus Yerba Santa () als potenziellen Medikamentenkandidaten für die Behandlung von AD. Sterubin schützt stark vor mehreren Auslösern des Zelltods, die unterschiedliche Zelltodpfade aktivieren, induziert wirksam den antioxidativen Transkriptionsfaktor Nrf2 und hat eine starke entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus konnte in einem Kurzzeitmodell der Alzheimer-Krankheit eine Verschlechterung des Kurz- und Langzeitgedächtnisses verhindert werden. Um besser zu verstehen, welche wichtigen chemischen Funktionsgruppen für die vorteilhaften Wirkungen von Sterubin wesentlich sind, haben wir in unseren phänotypischen Screening-Tests die Aktivität von Sterubin mit der von sieben eng verwandten Flavonoiden verglichen. Überraschenderweise zeigte nur Sterubin sowohl eine starke neuroprotektive Aktivität gegen multiple Beleidigungen als auch eine starke entzündungshemmende Aktivität gegen mehrere verschiedene Entzündungsauslöser. Diese Effekte korrelierten direkt mit der Fähigkeit von Sterubin, Nrf2 sowohl in Nerven- als auch in Mikrogliazellen stark zu induzieren. Zusammengenommen definieren diese Ergebnisse die strukturellen Anforderungen, die den neuroprotektiven und entzündungshemmenden Wirkungen von Sterubin zugrunde liegen, und bilden die Grundlage für zukünftige Studien zu neuen Verbindungen auf Sterubinbasis.

Cabral, C., Carbone, C., Maher, P., Castelo-Branco, M. Leitartikel: Psychoaktive Naturprodukte: Potenzial bei der Behandlung von Hirnerkrankungen und Strategien zur Verbesserung der Verabreichung. (2022) Front Pharmacol. 13:1032496. DOI: 10.3389/fphar.2022.1032496

Tan, D., Konduri, S., Erikci Ertunc, M., Zhang, P., Wang, J., Chang, T., Pinto, AFM, Rocha, A., Donaldson, CJ, Vaughan, JM, Ludwig, RG, Willey, E., Iyer, M., Gray, PC, Maher, P., Allen, NJ, Zuchero, JB, Dillin, A., Mori, MA, Kohama, SG, Siegel, D., Saghatelian, A. Eine Klasse entzündungshemmender Lipide nimmt mit zunehmendem Alter im Zentralnervensystem ab. (2022) Naturchemische Biologie. DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6

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Currais, A., Kepchia, D., Liang, Z., Maher, P. Die Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) bei der Oxytose/Ferroptose: Beschützer oder Potentiator? (2022) Antioxid-Redox-Signal. DOI: 10.1089/ars.2022.0013

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Liang, Z., Soriano-Castell, D., Kepchia, D., Duggan, BM, Currais, A., Schubert, D., Maher, P. Cannabinol hemmt Oxytose/Ferroptose, indem es unabhängig von Cannabinoidrezeptoren direkt auf Mitochondrien abzielt. (2022) Biologie und Medizin freier Radikale. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.01.001

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Kepchia, D., Huang, L., Currais, A., Liang, Z., Fischer, W., Maher, P. Der Medikamentenkandidat J147 gegen die Alzheimer-Krankheit senkt den Fettsäurespiegel im Blutplasma durch Modulation der AMPK/ACC1-Signalübertragung in der Leber. (2022) Biomed-Apotheker. 147:112648. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.112648

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Soriano-Castell, D., Liang, Z., Maher, P., Currais, A. Profilierung der chemischen Natur antioxytotischer/ferroptotischer Verbindungen mit phänotypischem Screening. (2021) Biologie und Medizin freier Radikale.:313-325 DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.11.003

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Da das Alter der größte Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit (AD) ist, ist es wichtig, die pathologischen Ereignisse zu bekämpfen, die das Altern mit AD in Verbindung bringen, um eine wirksame Behandlung zu entwickeln, die auf die Hauptursachen der Krankheit einwirkt. Ein solches Ereignis könnte die Aktivierung von Oxytose/Ferroptose sein, einem einzigartigen Zelltodmechanismus, der durch mitochondriale Dysfunktion und tödliche Lipidperoxidation gekennzeichnet ist. Hier wurde eine umfassende Bibliothek von über 900 Naturstoffen auf ihren Schutz vor Oxytose/Ferroptose in Nervenzellen untersucht, mit dem Ziel, die chemische Natur von Oxytose-/Ferroptose-Inhibitoren besser zu verstehen. Obwohl die getesteten Verbindungen strukturell unterschiedliche chemische Klassen tierischen, mikrobiellen, pflanzlichen und synthetischen Ursprungs umfassten, wurde eine kleine Gruppe sehr wirksamer antioxytotischer/ferroptotischer Verbindungen identifiziert, die stark an pflanzlichen Chinonen angereichert waren. Die Fähigkeit dieser Verbindungen, vor Oxytose/Ferroptose zu schützen, korrelierte stark mit ihrer Fähigkeit, vor In-vitro-Ischämie und intrazellulärer Amyloid-Beta-Toxizität in Nervenzellen zu schützen, was darauf hindeutet, dass Aspekte der Oxytose/Ferroptose auch anderen Toxizitäten zugrunde liegen, die für AD relevant sind. Wichtig ist, dass der antioxytotische/ferroptotische Charakter der Chinonverbindungen auf ihrer Fähigkeit beruhte, die Lipidperoxidation gezielt zu verhindern und auf eine Weise zu verhindern, die die reduzierende Aktivität zellulärer Redoxenzyme wie NAD(P)H:Chinonoxidoreduktase 1 (NQO1) erforderte ) und Ferroptose-Suppressor-Protein 1 (FSP1). Da einige der Verbindungen die Produktion der gesamten reaktiven Sauerstoffspezies erhöhten und gleichzeitig die Lipidperoxidation verringerten, scheint es, dass der prooxidative Charakter einer Verbindung mit einer hemmenden Wirkung auf die Lipidperoxidation einhergehen und somit immer noch Oxytose/Ferroptose verhindern kann. Diese Erkenntnisse haben erhebliche Auswirkungen auf das Verständnis von Oxytose/Ferroptose und eröffnen neue Ansätze für die Entwicklung zukünftiger Neurotherapien.

Soriano-Castell, D., Currais, A., Maher, P. Definieren eines pharmakologischen Inhibitor-Fingerabdrucks für Oxytose/Ferroptose. (2021) Biologie und Medizin freier Radikale. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.05.023

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Soriano-Castell, D., Liang, Z., Maher, P., Currais, A. Die Suche nach antioxytotischen/ferroptotischen Verbindungen in der Pflanzenwelt. (2021) Br. J. Pharmacol. DOI: 10.1111/bph.15517

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Kepchia, D., Currais, A., Dargusch, R., Finley, K., Schubert, D., Maher, P. Geroprotektive Wirkungen von Medikamentenkandidaten gegen die Alzheimer-Krankheit. (2021) Altern. 13. DOI: 10.18632/aging.202631

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Maher, P. Vorbeugung und Behandlung neurologischer Störungen mit dem Flavonol Fisetin. (2021) Gehirnplast. 6(2):155-166. DOI: 10.3233/BPL-200104

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Neurologische Störungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, haben erhebliche negative Auswirkungen sowohl auf die Patienten als auch auf die Gesellschaft insgesamt. Da die Prävalenz der meisten dieser Erkrankungen mit zunehmendem Alter zunimmt, werden die Folgen für unsere alternde Bevölkerung nur noch zunehmen. Es ist mittlerweile anerkannt, dass neurologische Störungen multifaktoriell sind und Störungen in mehreren Zellsystemen umfassen. Während jede Störung über spezifische auslösende Mechanismen und Pathologien verfügt, scheinen bei den meisten, wenn nicht allen, neurologischen Störungen bestimmte gemeinsame Signalwege beteiligt zu sein. Daher wird es immer wichtiger, Verbindungen zu identifizieren, die die vielfältigen Signalwege modulieren können, die zur Krankheitsentstehung oder zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Eine dieser Verbindungen ist das Flavonol Fisetin. In präklinischen Modellen wurde nun gezeigt, dass Fisetin die Entwicklung und/oder das Fortschreiten mehrerer neurologischer Erkrankungen wirksam verhindert, darunter Alzheimer, Parkinson, Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Schlaganfall (sowohl ischämisch als auch hämorrhagisch) und traumatische Hirnverletzungen um altersbedingte Veränderungen im Gehirn zu reduzieren. Diese wohltuenden Wirkungen sind auf seine Wirkung auf mehrere Signalwege zurückzuführen, die mit den verschiedenen neurologischen Störungen verbunden sind. Zu diesen Wirkungen gehören seine gut charakterisierten entzündungshemmenden und antioxidativen Wirkungen sowie kürzlich beschriebene Wirkungen auf den regulierten Zelltod-Oxytose-/Ferroptose-Weg, das Darmmikrobiom und seine senolytische Aktivität. Daher deuten die wachsende Zahl präklinischer Daten sowie die Fähigkeit von Fisetin, eine große Anzahl von Signalwegen im Zusammenhang mit Hirnfunktionsstörungen zu modulieren, stark darauf hin, dass es sich lohnen würde, seine therapeutischen Wirkungen beim Menschen zu verfolgen.

Maher, P. Untersuchungen zur Rolle des Stoffwechsels bei der Entzündungsreaktion von BV2-Mikrogliazellen. (2021) Antioxidantien (Basel). 10(1). DOI: 10.3390/antiox10010109

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Maher, P., Currais, A., Schubert, D. Nutzung des Oxytose/Ferroptose-Signalwegs zum Verständnis und zur Behandlung altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen. (2020) Zellchemische Biologie. DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.10.010

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Maher, P. Modulation der neuroprotektiven und entzündungshemmenden Aktivitäten des Flavonols Fisetin durch die Übergangsmetalle Eisen und Kupfer. (2020) Antioxidantien (Basel). 9(11). DOI: 10.3390/antiox9111113

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Im Laufe des Alterns kommt es zu Veränderungen in der Homöostase der Übergangsmetalle Eisen (Fe) und Kupfer (Cu), die bei neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit (AD), noch verstärkt werden. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die wirksamsten Medikamentenkandidaten für AD diejenigen sein könnten, die diese Veränderungen reduzieren können. Das Flavonoid Fisetin hat sowohl in vitro als auch in vivo sowohl neuroprotektive als auch entzündungshemmende Aktivität und kann sowohl Eisen als auch Kupfer binden, was darauf hindeutet, dass seine chelatbildende Aktivität eine Rolle bei seinen positiven Wirkungen spielen könnte. Um diese Idee zu testen, wurden die Auswirkungen von Eisen und Kupfer sowohl auf die neuroprotektiven als auch auf die entzündungshemmenden Aktivitäten von Fisetin untersucht. Es zeigt sich, dass Fisetin zwar die Verstärkung des Zelltods durch Eisen und Kupfer als Reaktion auf Behandlungen, die den Glutathionspiegel senken, reduzieren kann, dass es jedoch viel weniger wirksam ist, wenn die Metalle mit anderen Auslösern von oxidativem Stress kombiniert werden. Darüber hinaus verringert Eisen, nicht aber Kupfer, dosisabhängig die entzündungshemmende Wirkung von Fisetin. Diese Effekte korrelieren mit der Fähigkeit von Eisen, jedoch nicht von Kupfer, die Induktion des antioxidativen Transkriptionsfaktors Nrf2 durch Fisetin zu blockieren. Obwohl das Flavanon Sterubin zwar auch Eisen bindet, hat das Metall keinen Einfluss auf die Fähigkeit von Sterubin, Nrf2 zu induzieren oder Zellen vor toxischen oder entzündungsfördernden Angriffen zu schützen. Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass die Bindung von Eisen und Kupfer zwar zu den positiven Wirkungen neuroprotektiver Verbindungen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen beitragen könnte, die Folgen dieser Bindung jedoch für jede Verbindung vollständig untersucht werden müssen.

Liang, Z., Currais, A., Soriano-Castell, D., Schubert, D., Maher, P. Natürliche Produkte, die auf Mitochondrien abzielen: Neue Therapeutika für altersbedingte neurologische Störungen. (2020) Pharmacol Ther.:107749 DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107749

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Huang, L., McClatchy, DB, Maher, P., Liang, Z., Diedrich, JK, Soriano-Castell, D., Goldberg, J., Shokhirev, M., Yates, JR, Schubert, D., Currais, A. Intrazelluläre Amyloidtoxizität induziert den durch Oxytose/Ferroptose regulierten Zelltod. (2020) Zelltod und Krankheit. 11(10):828. DOI: 10.1038/s41419-020-03020-9

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Gunesch, S., Soriano-Castell, D., Lamer, S., Schlosser, A., Maher, P., Decker, M. Entwicklung und Anwendung einer chemischen Sonde auf Basis eines neuroprotektiven Flavonoid-Hybrids zur Zielidentifizierung mittels aktivitätsbasierter Proteinprofilierung. (2020) ACS Chem Neurosci. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00589

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Ates, G., Goldberg, J., Currais, A., Maher, P. CMS121, ein Fettsäuresynthase-Inhibitor, schützt vor übermäßiger Lipidperoxidation und Entzündung und lindert kognitiven Verlust in einem transgenen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. (2020) Redoxbiologie. 36:101648. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101648

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Goldberg, J., Currais, A., Ates, G., Huang, L., Shokhirev, M., Maher, P., Schubert, D. Targeting intrazellulärer Ca-Speicher als therapeutische Strategie gegen altersbedingte Neurotoxizitäten. (2020) NPJ-Alterung und Krankheitsmechanismen. 6:10. DOI: 10.1038/s41514-020-00048-1

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Aguirre, CA, Concetta Morale, M., Peng, Q., Sanchez-Alavez, M., Cintrón-Colón, R., Feng, K., Fazelpour, S., Maher, P., Conti, B. Zwei einzelne Nukleotidpolymorphismen in IL13 und IL13RA1 von Personen mit idiopathischer Parkinson-Krankheit erhöhen die zelluläre Anfälligkeit für oxidativen Stress. (2020) Gehirn, Verhalten und Immunität. 88:920-924. DOI: 10.1016/j.bbi.2020.04.007

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Maher, PA Verwendung von Pflanzen als Quelle potenzieller Therapeutika zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit. (2020) Yale J Biol Med. 93 (2): 365-373.

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Hofmann, J., Fayez, S., Scheiner, M., Hoffmann, M., Oerter, S., Appelt-Menzel, A., Maher, P., Maurice, T., Bringmann, G., Decker, M. Sterubin: Enantiomerenauflösung und Konfigurationsstabilität, Enantiomerenreinheit in der Natur und neuroprotektive Aktivität in vitro und in vivo. (2020) Chemie. 26(32):7299-7308. DOI: 10.1002/chem.202001264

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Maher, P., Fischer, W., Liang, Z., Soriano-Castell, D., Pinto, AFM, Rebman, J., Currais, A. „Der Wert von Herbariumsammlungen für die Entdeckung neuartiger Behandlungsmethoden für die Alzheimer-Krankheit, ein Fall, der mit der Gattung gemacht wurde“ . (2020) Front Pharmacol. 11:208. DOI: 10.3389/fphar.2020.00208

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Gunesch, S., Hoffmann, M., Kiermeier, C., Fischer, W., Pinto, AFM, Maurice, T., Maher, P., Decker, M. 7-O-Ester von Taxifolin mit ausgeprägter und überadditiver Wirkung bei Neuroprotektion, Antineuroinflammation und Verbesserung der Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses in vivo. (2020) Redox-Biol. 29:101378. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101378

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Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine multifaktorielle Erkrankung und die häufigste Form der Demenz. Es gibt keine Behandlungsmöglichkeiten, um die Krankheit zu heilen, zu verhindern oder ihr Fortschreiten zu verlangsamen. Naturstoffe sind aufgrund ihrer geringen Toxizität und ihrer allgemein positiven Wirkung auf die menschliche Gesundheit mit ihren entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften von großem Interesse für die Entwicklung präventiver Neuroprotektiva zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie AD. In dieser Arbeit beschreiben wir die regioselektive Synthese von 7-O-Ester-Hybriden des Flavonoids Taxifolin mit den Phenolsäuren Zimt und Ferulasäure, nämlich 7-O-Cinnamoyltaxifolin und 7-O-Feruloyltaxifolin. Die Verbindungen zeigen ausgeprägte überadditive neuroprotektive Wirkungen gegen Oxytose, Ferroptose und ATP-Depletion im murinen Hippocampus-Neuron-HT22-Zellmodell. Darüber hinaus reduzierten 7-O-Cinnamoyltaxifolin und 7-O-Feruloyltaxifolin die LPS-induzierte Neuroinflammation in BV-2-Mikrogliazellen, wie anhand der Auswirkungen auf die NO-, IL6- und TNFα-Spiegel beurteilt wurde. In allen In-vitro-Tests zeigten die 7-O-Ester von Taxifolin und Ferula- oder Zimtsäure eine starke überadditive Aktivität, die die Wirkungen der einzelnen Komponenten und der äquimolaren Mischungen davon, die in allen Tests bei den getesteten Konzentrationen nahezu inaktiv waren, deutlich übertraf . In-vivo-Studien bestätigten diesen überadditiven Effekt. Die Behandlung eines AD-Mausmodells mit 7-O-Cinnamoyltaxifolin oder 7-O-Feruloyltaxifolin, die auf der Injektion von oligomerisiertem Aβ-Peptid in das Gehirn basierte, um Neurotoxizität und anschließend Gedächtnisdefizite zu verursachen, führte im Vergleich zu einer verbesserten Leistung in einem Assay für das Kurzzeitgedächtnis auf Vehikel und Mäuse, die mit den jeweiligen äquimolaren Mischungen behandelt wurden. Diese Ergebnisse unterstreichen die Vorteile von Naturstoffhybriden als neuartige Verbindungsklasse mit potenziellem Nutzen für die Arzneimittelentwicklung bei neurodegenerativen Erkrankungen, da sich ihr pharmakologisches Profil von den einzelnen natürlichen Komponenten unterscheidet.

Dafre, AL, Schmitz, AE, Maher, P. Schneller und anhaltender Verlust von TXNIP in neuronalen HT22-Zellen unter Carbonyl- und hyperosmotischem Stress. (2019) Neurochemie International.:104585 DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104585

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Das mit Thioredoxin interagierende Protein (TXNIP) bindet an Thioredoxin und begrenzt so dessen Aktivität. Es fördert aber auch die Internalisierung von Glukosetransportern, beteiligt sich an der Inflammasom-Aktivierung und kontrolliert die Autophagie. Veröffentlichte Daten und diese Arbeit zeigen, dass TXNIP auf eine Reihe scheinbar unabhängiger Belastungen reagiert, wie z. B. Serummangel, pH-Änderung sowie oxidativer, osmotischer und Carbonylstress. Interessanterweise stellten wir fest, dass hyperosmotischer (NaCl) und Carbonylstress (Methylglyoxal, MGO) in HT22-Neuronenzellen zu einem schnellen Verlust von TXNIP führte (Halbwertszeit ca. 12 Minuten), was uns dazu veranlasste, nach möglichen Mechanismen zu suchen, die diesen TXNIP-Verlust steuern, einschließlich des pH-Werts Veränderung, Serummangel, Kalziumstoffwechsel und Hemmung des Proteasoms und anderer Proteasen, Autophagie und MAPKs. Keiner dieser Wege stoppte den durch hyperosmotischen Stress und Carbonylstress verursachten TXNIP-Verlust. Neben der Transkriptions-, Translations- und microRNA-Regulation gibt es Hinweise darauf, dass mTOR und AMPK auch die TXNIP-Expression steuern. Tatsächlich reagierten AMPK-defiziente embryonale Fibroblasten der Maus nicht auf Phenformin (AMPK-Aktivator) und Verbindung C (AMPK-Inhibitor), während Rapamycin einen deutlichen Anstieg der TXNIP-Spiegel induzierte, was die bekannte AMPK/mTOR-Kontrolle über TXNIP bestätigte. Der durch NaCl oder MGO induzierte TXNIP-Verlust wurde jedoch auch bei MEFs mit AMPK-Mangel oder nach mTOR-Hemmung beobachtet, was darauf hindeutet, dass AMPK/mTOR nicht an diesem schnellen TXNIP-Verlust beteiligt ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein schneller TXNIP-Verlust eine allgemeine und unmittelbare Reaktion auf Stress ist, die die Energieverfügbarkeit und den antioxidativen Schutz verbessern kann, was letztendlich zu einem besseren Zellüberleben führt.

Leclercq, K., Liefferinge, JV, Albertini, G., Neveux, M., Dardenne, S., Mairet-Coello, G., Vandenplas, C., Deprez, T., Chong, SA, Foerch, P., Bentea, E., Sato, H., Maher, P., Massie, A., Smolders, I., Kaminski, RM Antikonvulsive und antiepileptogene Wirkungen der Systeminaktivierung in Modellen für chronische Epilepsie. (2019) Epilepsia. 60(7):1412-1423. DOI: 10.1111/epi.16055

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Maher, P. Das Potenzial von Flavonoiden zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. (2019) Internationales Journal für Molekulare Wissenschaften. 20(12). DOI: 10.3390/ijms20123056

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Schubert, D., Kepchia, D., Liang, Z., Dargusch, R., Goldberg, J., Maher, P. Wirksamkeit von Cannabinoiden in einer präklinischen Arzneimittel-Screening-Plattform für die Alzheimer-Krankheit. (2019) Molekulare Neurobiologie. 56(11):7719-7730. DOI: 10.1007/s12035-019-1637-8

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Eine Therapie für die Alzheimer-Krankheit (AD) zu finden, ist vielleicht die größte Herausforderung für die moderne Medizin. Die chemischen Grundgerüste vieler Medikamente, die heute in der Klinik eingesetzt werden, basieren auf natürlichen Produkten aus Pflanzen, dennoch wurde Cannabis als Quelle potenzieller AD-Medikamentenkandidaten noch nicht umfassend untersucht. Hier ermitteln wir in einer neuartigen präklinischen AD- und Neurodegenerations-Arzneimittel-Screening-Plattform, die auf Toxizitäten im Zusammenhang mit dem alternden Gehirn basiert, ob eine Reihe nicht-psychoaktiver Cannabinoide neuroprotektiv sind. Dieses Arzneimittelentdeckungsparadigma hat mehrere Verbindungen hervorgebracht, die sich in klinischen Studien für AD befinden oder kurz davor stehen. Elf Cannabinoide wurden in Tests auf Neuroprotektion getestet, die Proteotoxizität, Verlust der trophischen Unterstützung, oxidativen Stress, Energieverlust und Entzündungen rekapitulieren. Diese Verbindungen wurden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, intraneuronales Amyloid zu entfernen, und einer Struktur-Aktivitäts-Beziehungsanalyse unterzogen. Paarweise Kombinationen wurden auf ihre Fähigkeit zur Synergie untersucht, um neuroprotektive Wirkungen zu erzielen, die größer als die additive Wirkung waren. Neun der elf Cannabinoide haben die Fähigkeit, Zellen in vier verschiedenen phänotypischen Neurodegenerations-Screeningtests zu schützen, darunter auch solche, die Neuronen verwenden, denen CB11- und CB1-Rezeptoren fehlen. Sie sind in der Lage, intraneuronales Aβ zu entfernen, oxidative Schäden zu reduzieren und vor dem Verlust von Energie oder trophischer Unterstützung zu schützen. Daten zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) zeigen, dass funktionelle Antioxidationsgruppen wie aromatische Hydroxylgruppen notwendig, aber nicht ausreichend für die Neuroprotektion sind. Daher besteht die Notwendigkeit, sich auf CB2-Agonisten zu konzentrieren, die über diese Funktionalitäten verfügen, wenn Neuroprotektion das Ziel ist. Paarweise Kombinationen von THC und CBN führen zu einer synergistischen neuroprotektiven Interaktion. Zusammengenommen erweitern diese Ergebnisse die veröffentlichten Daten erheblich, indem sie zeigen, dass nicht-psychoaktive Cannabinoide potenzielle Hauptmedikamentenkandidaten für AD und andere neurodegenerative Erkrankungen sind.

Dafre, AL, Schmitz, AE, Maher, P. Hyperosmotischer Stress löst eine AMPK-unabhängige Autophagie sowie einen AMPK- und Autophagie-unabhängigen Abbau von Thioredoxin 1 und Glyoxalase 2 in HT22-Nervenzellen aus. (2019) Oxid Med Cell Longev. 2019:2715810. DOI: 10.1155/2019/2715810

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Fischer, W., Currais, A., Liang, Z., Pinto, A., Maher, P. Ein altersbezogenes phänotypisches Screening für Medikamentenkandidaten gegen die Alzheimer-Krankheit identifiziert Sterubin als wirksame neuroprotektive Verbindung aus Yerba Santa. (2019) Redox-Biol. 21:101089. DOI: 10.1016/j.redox.2018.101089

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Schubert, D., Currais, A., Goldberg, J., Finley, K., Petrascheck, M., Maher, P. Geroneuroprotektoren: Wirksame Geroprotektoren für das Gehirn. (2018) Trends in pharmakologischen Wissenschaften. 39(12):1004-1007. DOI: 10.1016/j.tips.2018.09.008

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Lewerenz, J., Ates, G., Methner, A., Conrad, M., Maher, P. Oxytose/Ferroptose – (wieder) neue Rollen für den oxidativen Stress-abhängigen nicht-apoptotischen Zelltod bei Erkrankungen des Zentralnervensystems. (2018) Grenzen in den Neurowissenschaften. 12:214. DOI: 10.3389/fnins.2018.00214

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Maher, P., Conti, B. Entschlüsselung der Wege, die vor der IL-13-vermittelten Potenzierung des durch oxidativen Stress induzierten dopaminergen Nervenzelltods schützen. (2018) Cytokin. 103:114-120. DOI: 10.1016/j.cyto.2017.09.018

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Schramm, S., Huang, G., Gunesch, S., Lang, F., Roa, J., Högger, P., Sabaté, R., Maher, P., Decker, M. Die regioselektive Synthese von 7-O-Estern des Flavonolignan-Silibinins und SARs führt zu Verbindungen mit überadditiver neuroprotektiver Wirkung. (2018) Eur J Med Chem. 146:93-107. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.01.036

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Maher, P. Potenzierung von Glutathionverlust und Nervenzelltod durch die Übergangsmetalle Eisen und Kupfer: Auswirkungen auf altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen. (2018) Biologie und Medizin freier Radikale. 115:92-104. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.11.015

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Goldberg, J., Currais, A., Prior, M., Fischer, W., Chiruta, C., Ratliff, E., Daugherty, D., Dargusch, R., Finley, K., Esparza-Moltó, PB , Cuezva, JM, Maher, P., Petrascheck, M., Schubert, D. Die mitochondriale ATP-Synthase ist ein gemeinsames Angriffsziel für Medikamente gegen Alterung und Demenz. (2018) Aging Cell. 17(2). DOI: 10.1111/acel.12715

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Maher, P. Schützende Wirkung von Fisetin und anderen Beerenflavonoiden bei der Parkinson-Krankheit. (2017) Essen & Funktion. 8(9):3033-3042. DOI: 10.1039/c7fo00809k

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Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine altersbedingte degenerative Erkrankung des Mittelhirns, die auf den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra zurückzuführen ist. Zunächst handelt es sich um eine Bewegungsstörung mit kognitiven und anderen Verhaltensproblemen, die später im Krankheitsverlauf auftreten. Aktuelle Therapien für Parkinson verzögern lediglich den Beginn oder reduzieren die motorischen Symptome. Es gibt keine Behandlungsmöglichkeiten, um das Absterben der Nervenzellen zu stoppen oder die Krankheit zu heilen. Es wird immer deutlicher, dass neurologische Erkrankungen wie Parkinson multifaktoriell sind und Störungen in mehreren Zellsystemen mit sich bringen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Modulation nur eines einzigen Faktors wirksam ist, um die Krankheitsentwicklung zu verhindern oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Ein besserer Ansatz besteht darin, kleine Moleküle zu identifizieren, die mehrere biologische Aktivitäten haben, die für die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion relevant sind. Flavonoide sind polyphenolische Verbindungen, die in Obst und Gemüse weit verbreitet sind und daher regelmäßig in der menschlichen Ernährung aufgenommen werden. Während Flavonoide in der Vergangenheit aufgrund ihrer antioxidativen und freie Radikale abfangenden Wirkung charakterisiert wurden, haben neuere Studien gezeigt, dass Flavonoide über ein breites Spektrum an Aktivitäten verfügen, die sie als Mittel zur Behandlung von Parkinson besonders wirksam machen könnten. In diesem Artikel werden zunächst die vielfältigen physiologischen Vorteile von Flavonoiden im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit untersucht. Anschließend werden die Belege für die vorteilhaften Wirkungen des Flavonols Fisetin in Parkinson-Modellen diskutiert. Diese Ergebnisse, gepaart mit den bekannten Wirkungen von Fisetin, legen nahe, dass es die Auswirkungen der Parkinson-Krankheit auf die Gehirnfunktion verringern könnte.

Daugherty, D., Goldberg, J., Fischer, W., Dargusch, R., Maher, P., Schubert, D. Ein neuartiger Arzneimittelkandidat gegen die Alzheimer-Krankheit, der auf Entzündungen und den Fettsäurestoffwechsel abzielt. (2017) Alzheimer Res Ther. 9(1):50. DOI: 10.1186/s13195-017-0277-3

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Dafre, AL, Schmitz, AE, Maher, P. Die durch Methylglyoxal induzierte AMPK-Aktivierung führt zum autophagischen Abbau von Thioredoxin 1 und Glyoxalase 2 in HT22-Nervenzellen. (2017) Biologie und Medizin freier Radikale. 108:270-279. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.03.028

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Methylglyoxal (MGO) ist ein wichtiges Glykierungsmittel, das mit basischen Proteinresten reagiert und die Bildung fortgeschrittener Glykationsendprodukte fördert, von denen man annimmt, dass sie bei einer Reihe von Pathologien wie Diabetes, Alzheimer und Entzündungen eine Schlüsselrolle spielen. Wir haben zuvor gezeigt, dass die MGO-Behandlung auf die Thioredoxin- und Glyoxalase-Systeme abzielt, was zu einer Verringerung der Trx1- und Glo2-Proteine in immortalisierten Hippocampus-HT22-Nervenzellen der Maus führt. Hier schlagen wir vor, dass Autophagie der zugrunde liegende Mechanismus ist, der zum durch MGO induzierten Glo2- und Trx1-Verlust führt. Die autophagischen Marker p62 und die lipidierte und aktive Form von LC3 wurden durch MGO (0.5 mM) erhöht. Die Hemmung der Autophagie mit Bafilomycin oder Chloroquin verhinderte die Abnahme von Trx1 und Glo2 6 und 18 Stunden nach der MGO-Behandlung. Die Hemmung des Proteasoms durch MG132 verstärkte die Wirkung von MGO auf den Abbau von Trx1 und Glo2 (18 Stunden), was weiter auf eine Rolle der Autophagie hindeutet. Die kleine interferierende ATG5-RNA schützte Trx1 und Glo2 vor MGO-induziertem Abbau, was bestätigt, dass der Verlust von Trx1 und Glo2 durch Autophagie vermittelt wird. Bei der Suche nach den Signalen, die die Autophagie steuern, stellten wir fest, dass die AMPK-Aktivierung, ein bekannter Autophagie-Auslöser, durch die MGO-Behandlung deutlich erhöht wurde. Die AMPK-Aktivierung wurde durch eine erhöhte Acetyl-Coenzym-A-Carboxylase-Phosphorylierung, einem direkten AMPK-Substrat, und durch eine verringerte mTOR-Phosphorylierung, einem indirekten Marker der AMPK-Aktivierung, bestätigt. Um zu bestätigen, dass der MGO-vermittelte Trx1- und Glo2-Abbau AMPK-abhängig war, wurden AMPK-defiziente embryonale Mausfibroblasten (MEFs) mit MGO behandelt. Wildtyp-MEFs zeigten den erwarteten Rückgang von Trx1 und Glo2, während MGO bei der Verringerung dieser Proteine in AMPK-defizienten Zellen unwirksam war. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass MGO die Autophagie in AMPK-abhängiger Weise aktiviert und dass die Autophagie für den Abbau von Trx1 und Glo2 verantwortlich ist, was bestätigt, dass Trx1 und Glo2 molekulare Ziele von MGO sind.

Currais, A., Farrokhi, C., Dargusch, R., Armando, A., Quehenberger, O., Schubert, D., Maher, P. Fisetin reduziert die Auswirkungen des Alterns auf Verhalten und Physiologie bei der schnell alternden SAMP8-Maus. (2017) J. Gerontol. Ein Biol. Wissenschaft. Med. Wissenschaft. 73(3):299-307. DOI: 10.1093/gerona/glx104

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Maher, P., van Leyen, K., Dey, PN, Honrath, B., Dolga, A., Methner, A. Die Rolle von Ca(2+) beim Zelltod, der durch oxidative Glutamat-Toxizität und Ferroptose verursacht wird. (2017) Zelle Kalzium. 70:47-55. DOI: 10.1016/j.ceca.2017.05.007

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Schmitz, AE, de Souza, LF, Dos Santos, B., Maher, P., Lopes, FM, Londero, GF, Klamt, F., Dafre, AL Methylglyoxal-induzierte Schutzreaktion und Toxizität: Rolle von Glutathionreduktase- und Thioredoxinsystemen. (2017) Neurotoxizitätsforschung. 32(3):340-350. DOI: 10.1007/s12640-017-9738-5

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Es wurde vermutet, dass die Systeme Thioredoxin (Trx) und Glyoxalase (Glo) molekulare Ziele von Methylglyoxal (MGO) sind. Diese hochreaktive endogene Verbindung wurde mit der Entwicklung neurodegenerativer Pathologien und dem Zelltod in Verbindung gebracht. In der vorliegenden Studie wurden die Systeme Glutathion (GSH), Trx und Glo untersucht, um frühe Ereignisse (0.5–3 Stunden) zu verstehen, die das Zellschicksal bestimmen können. Es wird zum ersten Mal gezeigt, dass die MGO-Behandlung einen Anstieg des Glutathionreduktase (GR)-Proteins in Hippocampusschnitten (1 Stunde) und HT22-Nervenzellen (0.5 und 2.5 Stunden) induziert. Thioredoxin-interagierendes Protein (Txnip), Thioredoxinreduktase (TrxR), Glo1 und Glo2 waren in Hippocampusschnitten deutlich erhöht (2- bis 4-fach) und in HT1.2-Zellen 1.3- bis 22-fach. Diesem Anstieg der Proteinspiegel in Hippocampusschnitten folgte ein entsprechender Anstieg der GR-, TrxR- und Glo1-Aktivitäten, jedoch nicht in HT22-Zellen. In diesen Zellen wurden die GR- und TrxR-Aktivitäten durch MGO verringert. Dieses Ergebnis stimmt mit der Vorstellung überein, dass MGO das Trx/TrxR-Reduktionssystem beeinflussen kann, und nun zeigen wir, dass GR und Txnip auch durch MGO beeinflusst werden können. Eine Beeinträchtigung der GR- oder TrxR-Reduktionskapazität kann die Peroxidentfernung durch Glutathionperoxidase und Peroxiredoxin beeinträchtigen, da beide Peroxidasen auf reduziertes GSH bzw. Trx angewiesen sind. In dieser Hinsicht verstärkte die Hemmung von GR und TrxR durch 2-AAPA bzw. Auranofin die MGO-Toxizität in differenzierten SH-SY5Y-Zellen. Insgesamt löst MGO nicht nur eine deutliche Abwehrreaktion in Hippocampusschnitten und HT22-Zellen aus, sondern beeinträchtigt auch die reduzierenden Paare Trx/TrxR und GSH/GR in HT22-Zellen. Die erhöhte MGO-Toxizität, die durch die Hemmung von GR und TrxR mit spezifischen Inhibitoren oder deren Hemmung durch MGO-Behandlung verursacht wird, stützt die Annahme, dass beide Reduktionssysteme relevante molekulare Ziele von MGO sind.

Mori, S., Sugama, S., Nguyen, W., Michel, T., Sanna, MG, Sanchez-Alavez, M., Cintron-Colon, R., Moroncini, G., Kakinuma, Y., Maher, P., Conti, B. Ein Mangel an Interleukin-13-Rezeptor α1 verzögert den Verlust dopaminerger Neuronen bei chronischem Stress. (2017) Zeitschrift für Neuroinflammation. 14(1):88. DOI: 10.1186/s12974-017-0862-1

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Merckx, E., Albertini, G., Paterka, M., Jensen, C., Albrecht, P., Dietrich, M., Van Liefferinge, J., Bentea, E., Verbruggen, L., Demuyser, T. , Deneyer, L., Lewerenz, J., van Loo, G., De Keyser, J., Sato, H., Maher, P., Methner, A., Massie, A. Das Fehlen von System xc(-) auf Immunzellen, die in das Zentralnervensystem eindringen, lindert experimentelle Autoimmunenzephalitis. (2017) Zeitschrift für Neuroinflammation. 14(1):9. DOI: 10.1186/s12974-016-0787-0

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Currais, A., Fischer, W., Maher, P., Schubert, D. Intraneuronale Proteinaggregation als Auslöser von Entzündungen und Neurodegeneration im alternden Gehirn. (2017) FASEB-Journal. 31(1):5-10. DOI: 10.1096/fj.201601184

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Currais, A., Quehenberger, O., M Armando, A., Daugherty, D., Maher, P., Schubert, D. Die Amyloid-Proteotoxizität löst eine Entzündungsreaktion aus, die durch Cannabinoide blockiert wird. (2016) NPJ-Alterung und Krankheitsmechanismen. 2:16012. DOI: 10.1038/npjamd.2016.12

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Mori, S., Maher, P., Conti, B. Neuroimmunologie der Interleukine 13 und 4. (2016) Gehirn Sci. 6(2). DOI: 10.3390/brainsci6020018

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Currais, A., Farrokhi, C., Dargusch, R., Goujon-Svrzic, M., Maher, P. Der glykämische Index der Nahrung moduliert die Verhaltens- und biochemischen Anomalien, die mit der Autismus-Spektrum-Störung einhergehen. (2016) Molecular Psychiatry. 21(3):426-36. DOI: 10.1038/mp.2015.64

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McClatchy, DB, Savas, JN, Martínez-Bartolomé, S., Park, SK, Maher, P., Powell, SB, Yates, JR Globale quantitative Analyse der Phosphorylierung, die der Phencyclidin-Signalübertragung und dem sensomotorischen Gating im präfrontalen Kortex zugrunde liegt. (2016) Molecular Psychiatry. 21(2):205-15. DOI: 10.1038/mp.2015.41

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Lewerenz, J., Maher, P. Chronische Glutamat-Toxizität bei neurodegenerativen Erkrankungen – was ist die Evidenz? (2015) Grenzen in den Neurowissenschaften. 9:469. DOI: 10.3389/fnins.2015.00469

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Dafre, AL, Goldberg, J., Wang, T., Spiegel, DA, Maher, P. Methylglyoxal, der Feind und Freund der Glyoxalase- und Trx/TrxR-Systeme in HT22-Nervenzellen. (2015) Biologie und Medizin freier Radikale. 89:8-19. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.07.005

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Methylglyoxal (MGO) ist ein wichtiges Glykierungsmittel, das mit basischen Proteinresten reagiert und die Bildung fortgeschrittener Glykationsendprodukte (AGEs) fördert, von denen man annimmt, dass sie bei einer Reihe von Pathologien wie Diabetes, Alzheimer und Entzündungen eine Schlüsselrolle spielen . Hier untersuchten wir die Auswirkungen von MGO auf immortalisierte Hippocampus-HT22-Nervenzellen der Maus. Die analysierten Endpunkte waren der MGO- und Thiolstatus, das Glyoxalase-System, bestehend aus Glyoxalase 1 und 2 (GLO1/2), und das zytosolische und mitochondriale Trx/TrxR-System sowie nukleares Nrf2 und seine Zielgene. Wir fanden heraus, dass nukleares Nrf2 durch MGO-Behandlung in HT22-Zellen induziert wird, was durch die Induktion der Nrf2-kontrollierten Zielgene und Proteine Glutamat-Cystein-Ligase und Häm-Oxygenase 1 bestätigt wird. Der Abbau von Nrf2 verhinderte die MGO-abhängige Induktion von Glutamat-Cystein-Ligase und Häm-Oxygenase 1 Der Cystin/Glutamat-Antiporter, System xc(-), der ebenfalls von Nrf2 kontrolliert wird, wurde ebenfalls induziert. Die erhöhte Cystin-Importaktivität (System xc(-)) und die GCL-Expression förderten die GSH-Synthese, was zu erhöhten GSH-Spiegeln führte. Die Daten deuten darauf hin, dass MGO sowohl als Feind als auch als Freund der Glyoxalase- und Trx/TrxR-Systeme fungieren kann. Bei niedrigen MGO-Konzentrationen (0.3 mM) wird GLO2 stark induziert, bei hohen MGO-Konzentrationen (0.75 mM) wird GLO1 jedoch gehemmt und GLO2 herunterreguliert. Das zytosolische Trx/TrxR-System wird durch MGO beeinträchtigt, wobei Trx herunterreguliert wird, TrxR jedoch induziert wird, eine starke MGO-abhängige Glykierung könnte jedoch den Verlust der TrxR-Aktivität erklären. Wir schlagen vor, dass Nrf2 das verbindende Element sein kann, um die beobachtete Hochregulierung von GSH, GCL, HO1, TrxR1, Trx2, TrxR2 und der Systemaktivität xc(-) zu erklären.

Currais, A., Goldberg, J., Farrokhi, C., Chang, M., Prior, M., Dargusch, R., Daugherty, D., Armando, A., Quehenberger, O., Maher, P., Schubert, D. Ein umfassender Multiomics-Ansatz zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen Altern und Demenz. (2015) Altern. 7(11):937-55. DOI: 10.18632/aging.100838

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Krasieva, TB, Ehren, J., O'Sullivan, T., Tromberg, BJ, Maher, P. Bildgebung von Zell- und Hirngewebe des Flavonoids Fisetin mittels markierungsfreier Zwei-Photonen-Mikroskopie. (2015) Neurochem. Int. 89:243-8. DOI: 10.1016/j.neuint.2015.08.003

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Maher, P. Wie Fisetin den Einfluss von Alter und Krankheit auf die ZNS-Funktion reduziert. (2015) Grenzen der Biowissenschaften. 7: 58-82.

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Maher, P., Kontoghiorghes, GJ Charakterisierung des neuroprotektiven Potenzials von Derivaten des Eisenchelatbildners Deferipron. (2015) Neurochemische Forschung. 40(3):609-20. DOI: 10.1007/s11064-014-1508-7

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Es gibt immer mehr Hinweise auf Veränderungen der Eisenhomöostase im Laufe des Alterns, die sich bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit verschlimmern. Da jedoch im Wesentlichen alle neurodegenerativen Erkrankungen multifaktoriell in dem Sinne sind, dass eine große Anzahl von Mechanismen identifiziert werden kann, die zum Absterben von Nervenzellen beitragen, könnten Eisenchelatoren mit zusätzlichen Aktivitäten für die Behandlung altersbedingter Erkrankungen am nützlichsten sein. verwandte ZNS-Erkrankungen. Wir haben eine Reihe zellkulturbasierter Tests beschrieben, die molekulare Toxizitätswege definieren, die für neurodegenerative Erkrankungen relevant sind, und haben diese Tests verwendet, um potenzielle therapeutische Verbindungen für die Behandlung dieser Krankheiten zu identifizieren. Deferipron ist ein niedermolekularer Eisenchelatbildner, der die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und seit vielen Jahren zur Behandlung systemischer Eisenerkrankungen eingesetzt wird. In dieser Studie beschreiben wir den Einsatz unserer zellkulturbasierten Screening-Tests zur Identifizierung von Deferipron-Derivaten mit dem größten therapeutischen Potenzial für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen. Wir zeigen, dass mehrere Derivate viel wirksamer als Deferipron sind, wenn es darum geht, oxidativen Stress zu reduzieren und den durch mehrere altersbedingte Beeinträchtigungen verursachten Nervenzelltod zu verhindern. Darüber hinaus zeigen wir, dass sowohl Deferipron als auch die Derivate mehrere unterschiedliche Signalwege modulieren, die mit der Neuroprotektion verbunden sind. Alle Verbindungen konnten sowohl die Aktivierung der p38-MAP-Kinase und der JNK-Kinase hemmen als auch den Verlust der PI3-Kinase-Aktivität als Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass diese Verbindungen ein erhebliches Potenzial für die Behandlung von ZNS-Erkrankungen haben.

Currais, A., Chiruta, C., Goujon-Svrzic, M., Costa, G., Santos, T., Batista, MT, Paiva, J., do Céu Madureira, M., Maher, P. Screening und Identifizierung neuroprotektiver Verbindungen, die für die Alzheimer-Krankheit relevant sind, aus Heilpflanzen von S. Tomé und Príncipe. (2014) Zeitschrift für Ethnopharmakologie. 155(1):830-40. DOI: 10.1016/j.jep.2014.06.046

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Prior, M., Chiruta, C., Currais, A., Goldberg, J., Ramsey, J., Dargusch, R., Maher, PA, Schubert, D. Zurück in die Zukunft mit phänotypischem Screening. (2014) ACS Chem Neurosci. 5(7):503-13. DOI: 10.1021/cn500051h

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Currais, A., Prior, M., Dargusch, R., Armando, A., Ehren, J., Schubert, D., Quehenberger, O., Maher, P. Die Modulation von p25 und Entzündungswegen durch Fisetin erhält die kognitive Funktion bei transgenen Mäusen mit Alzheimer-Krankheit aufrecht. (2014) Aging Cell. 13(2):379-90. DOI: 10.1111/acel.12185

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Maher, P. Proteasom-Assay in Zelllysaten. (2014) Bio-Protokoll. 4 (2).

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Currais, A., Maher, P. Funktionelle Konsequenzen altersabhängiger Veränderungen des Glutathionstatus im Gehirn. (2013) Antioxid. Redox-Signal. 19(8):813-22. DOI: 10.1089/ars.2012.4996

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Valera, E., Dargusch, R., Maher, PA, Schubert, D. Modulation der 5-Lipoxygenase bei Proteotoxizität und Alzheimer-Krankheit. (2013) Journal of Neuroscience. 33(25):10512-25. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5183-12.2013

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Ehren, JL, Maher, P. Die gleichzeitige Regulierung der Transkriptionsfaktoren Nrf2 und ATF4 vermittelt die Erhöhung des Glutathionspiegels durch das Flavonoid Fisetin. (2013) Biochem. Pharmacol. 85(12):1816-26. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.04.010

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Currais, A., Prior, M., Lo, D., Jolivalt, C., Schubert, D., Maher, P. Diabetes verschlimmert die Amyloid- und neurovaskuläre Pathologie bei Mäusen mit beschleunigter Alterung. (2012) Aging Cell. 11(6):1017-26. DOI: 10.1111/acel.12002

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Schubert, D., Maher, P. Ein alternativer Ansatz zur Medikamentenentwicklung gegen Alzheimer-Demenz. (2012) Zukünftige medizinische Chemie. 4(13):1681-8. DOI: 10.4155/fmc.12.109

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Maher, P. Methylglyoxal, Endprodukte der fortgeschrittenen Glykierung und Autismus: Gibt es einen Zusammenhang? (2012) Medizinische Hypothesen. 78(4):548-52. DOI: 10.1016/j.mehy.2012.01.032

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Autismus ist eine komplexe und heterogene neurologische Entwicklungsstörung unbekannter Ätiologie, die jedoch höchstwahrscheinlich sowohl auf genetische als auch umweltbedingte Faktoren zurückzuführen ist. Jüngste Schätzungen gehen davon aus, dass in den USA 1 von 100–150 Personen davon betroffen sind. Es wird vermutet, dass oxidativer Stress, Entzündungen und mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle bei Autismus spielen und möglicherweise über Veränderungen der zellulären Redoxhomöostase miteinander verbunden sind. Das Redoxpaar Glutathion/Glutathiondisulfid (GSH/GSSG) bildet das wichtigste Redoxpaar in Zellen und spielt als solches eine entscheidende Rolle bei der Regulierung redoxabhängiger Zellfunktionen. Eine Reihe von Studien hat gezeigt, dass Variationen in Genen, die am GSH-Metabolismus beteiligt sind, mit Autismus verbunden sind. GSH moduliert auch die Aktivität von Glyoxalase 1 (Glo-1), dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym für die Entfernung reaktiver Dicarbonyle wie Methylglyoxal (MG). MG ist der Hauptvorläufer für die Bildung von Advanced Glycation End Products (AGEs). Sowohl MG als auch AGEs können oxidativen Stress, Entzündungen und mitochondriale Dysfunktion auslösen und sind an diabetischen Komplikationen und mehreren altersbedingten neurologischen Erkrankungen beteiligt. Der Verzehr von AGEs und MG über die Nahrung korreliert mit der Nahrungsaufnahme, die in den letzten 20 Jahren um 30–20 % gestiegen ist. Sowohl MG als auch AGEs werden oral absorbiert, was zu erhöhten Blutspiegeln führt. Darüber hinaus korrelieren beim Menschen erhöhte MG- und AGE-Spiegel im mütterlichen Blut mit erhöhten MG- und AGE-Spiegeln im Blut von Neugeborenen, wodurch Säuglinge möglicherweise hohem oxidativem Stress und Entzündungen ausgesetzt werden. Es wird vermutet, dass ernährungsbedingte MG und AGEs in Kombination mit angeborenen genetischen Schwachstellen, die den zellulären Redoxstatus beeinflussen, maßgeblich zur Entwicklung von Autismus beitragen und einen ursächlichen Zusammenhang zwischen oxidativem Stress, Entzündungen und mitochondrialer Dysfunktion darstellen. Wenn zukünftige Forschungen diese Hypothese stützen, könnte es durch die Reduzierung der Exposition gegenüber diesen ernährungsbedingten Faktoren möglich sein, die Prävalenz zumindest einer Untergruppe von Autismusfällen zu verringern.

Chiruta, C., Schubert, D., Dargusch, R., Maher, P. Chemische Modifikation des neuroprotektiven Multitarget-Wirkstoffs Fisetin. (2012) Zeitschrift für Medizinische Chemie. 55(1):378-89. DOI: 10.1021/jm2012563

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Chen, Q., Prior, M., Dargusch, R., Roberts, A., Riek, R., Eichmann, C., Chiruta, C., Akaishi, T., Abe, K., Maher, P., Schubert, D. Ein neuartiges neurotrophes Medikament zur kognitiven Verbesserung und bei der Alzheimer-Krankheit. (2011) Plus eins. 6(12):e27865. DOI: 10.1371/journal.pone.0027865

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Maher, P., Dargusch, R., Ehren, JL, Okada, S., Sharma, K., Schubert, D. Fisetin senkt die Methylglyoxal-abhängige Proteinglykierung und begrenzt die Komplikationen von Diabetes. (2011) Plus eins. 6(6):e21226. DOI: 10.1371/journal.pone.0021226

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Lapchak, PA, Schubert, DR, Maher, PA Risikominderung von Stilbazulenylnitron (STAZN), einem lipophilen Nitron zur Behandlung von Schlaganfällen, mithilfe einer einzigartigen Reihe von In-vitro-Assays. (2011) Transl Stroke Res. 2(2):209-17. DOI: 10.1007/s12975-011-0071-7

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In der vorliegenden Studie verwendeten wir eine umfassende Reihe von In-vitro-Tests, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Stilbazulenylnitron (STAZN) als Leitsubstanz zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls zu bewerten. Zunächst haben wir die Neuroprotektion in vitro mithilfe zweier verschiedener HT22-Hippocampus-Nervenzelltests gemessen. Zweitens verwendeten wir zur Risikominimierung bei der Arzneimittelentwicklung die CeeTox-Analyse mit der H4IIE-Ratten-Hepatom-Zelllinie, um das akute Toxizitätsprofil von STAZN zu bestimmen. Drittens wurde STAZN in Mikrosomen von vier Arten auf Messungen der Stoffwechselstabilität getestet. Zuletzt haben wir das Genotoxizitätsprofil von STAZN im Ames-Test unter Verwendung von Salmonella typhimurium TA989 und TA100 bestimmt. In vitro wirkte STAZN neuroprotektiv gegen die durch Jodessigsäure induzierte Toxizität, und der durch Oxytose induzierte Glutathionabbau wurde durch Glutamat mit einem EC(50)-Wert von 1–5 μM ausgelöst. Zweitens wurde mithilfe der CeeTox-Analyse der geschätzte C(Tox)-Wert (d. h. die anhaltende Konzentration, bei der in einer 14-tägigen Studie mit wiederholter Gabe an Ratten voraussichtlich Toxizität hervorgerufen wird) für STAZN auf 260 μM berechnet. Drittens betrug die Halbwertszeit von STAZN bei Menschen, Hunden und Ratten 60–78 Minuten. Schließlich zeigte das Genotoxizitätsprofil, dass STAZN unter keinen der getesteten Bedingungen das Wachstum von Bakterienkolonien induzierte, was auf das Fehlen einer Mutagenität dieser Verbindung hinweist. STAZN scheint ein neuroprotektiver Multi-Target-Wirkstoff zu sein, der sowohl im CeeTox- als auch im Ames-Mutagenitätstest ein hervorragendes Sicherheitsprofil aufweist. STAZN könnte ein erhebliches Potenzial als neuartiges neuroprotektives Mittel zur Behandlung von Schlaganfällen haben und sollte in klinisch relevanten Modellen für Embolie-Schlaganfälle verfolgt werden.

Maher, P., Dargusch, R., Bodai, L., Gerard, PE, Purcell, JM, Marsh, JL Die ERK-Aktivierung durch die Polyphenole Fisetin und Resveratrol bietet Neuroprotektion in mehreren Modellen der Huntington-Krankheit. (2011) Humane Molekulargenetik. 20(2):261-70. DOI: 10.1093/hmg/ddq460

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Lapchak, PA, Schubert, DR, Maher, PA Eine verzögerte Behandlung mit einer neuartigen neurotrophen Verbindung reduziert Verhaltensdefizite bei ischämischem Schlaganfall bei Kaninchen. (2011) J. Neurochem. 116(1):122-31. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.07090.x

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Maher, P., Akaishi, T., Schubert, D., Abe, K. Ein Pyrazol-Derivat von Curcumin verbessert das Gedächtnis. (2010) Neurobiologie des Alterns. 31(4):706-9. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.05.020

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Maher, P. Modulation mehrerer Wege, die an der Aufrechterhaltung der neuronalen Funktion während des Alterns beteiligt sind, durch Fisetin. (2009) Gene & Ernährung. 4(4):297-307. DOI: 10.1007/s12263-009-0142-5

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Lewerenz, J., Albrecht, P., Tien, ML, Henke, N., Karumbayaram, S., Kornblum, HI, Wiedau-Pazos, M., Schubert, D., Maher, P., Methner, A. Die Induktion von Nrf2 und xCT ist in vitro an der Wirkung des neuroprotektiven Antibiotikums Ceftriaxon beteiligt. (2009) J. Neurochem. 111(2):332-43. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.06347.x

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Herrera, F., Chen, Q., Fischer, WH, Maher, P., Schubert, DR Synaptojanin-1 spielt eine Schlüsselrolle in der Astrogliogenese: mögliche Relevanz für das Down-Syndrom. (2009) Zelltod und Differenzierung. 16(6):910-20. DOI: 10.1038/cdd.2009.24

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Maher, PA, Schubert, DR Stoffwechselzusammenhänge zwischen Diabetes und Alzheimer. (2009) Experte Rev Neurother. 9(5):617-30. DOI: 10.1586/ern.09.18

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Schubert, D., Herrera, F., Cumming, R., Read, J., Low, W., Maher, P., Fischer, WH Neuronale Zellen sezernieren ein einzigartiges Repertoire an Proteinen. (2009) J. Neurochem. 109(2):427-35. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2009.05968.x

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Lewerenz, J., Maher, P. Die Grundwerte der eIF2alpha-Phosphorylierung bestimmen den zellulären Antioxidansstatus, indem sie die ATF4- und xCT-Expression regulieren. (2009) Zeitschrift für biologische Chemie. 284(2):1106-15. DOI: 10.1074/jbc.M807325200

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eIF2alpha ist Teil eines multimeren Komplexes, der die cap-abhängige Translation reguliert. Die Phosphorylierung von eIF2alpha (Phospho-eIF2alpha) wird durch verschiedene Formen von Zellstress induziert, was zu Veränderungen im Proteom der Zelle mit zwei diametral entgegengesetzten Folgen führt: Anpassung an Stress oder Einleitung des programmierten Zelltods. Im Gegensatz zu der robusten eIF2alpha-Phosphorylierung, die als Reaktion auf akute Beleidigungen beobachtet wird, ist über die funktionelle Rolle der Grundwerte der eIF2alpha-Phosphorylierung weniger bekannt. Hier zeigen wir, dass embryonale Fibroblasten der Maus, die ein nicht phosphorylierbares eIF2alpha exprimieren, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen toxischen Angriffen aufweisen, einschließlich des Amyloid-Beta-(1-42)-Peptids (Abeta), einem Schlüsselfaktor bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Dies korreliert mit einem beeinträchtigten Glutathionstoffwechsel aufgrund der Herunterregulierung der leichten Kette, xCT, des Cystin/Glutamat-Antiportersystems X(-)(c). Der mechanistische Zusammenhang zwischen dem Fehlen von Phospho-eIF2alpha und der xCT-Expression ist der Kernfaktor ATF4. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen induziert die langfristige Aktivierung des Phospho-eIF2alpha/ATF4/xCT-Signalmoduls durch den spezifischen eIF2alpha-Phosphatase-Inhibitor Salubrinal eine Resistenz gegen oxidative Glutamat-Toxizität in der Hippocampus-Zelllinie HT22 und primären kortikalen Neuronen. Darüber hinaus trägt in PC12-Zellen, die auf Resistenz gegen Abeta selektiert wurden, eine erhöhte Aktivität des Phospho-eIF2alpha/ATF4/xCT-Moduls zum resistenten Phänotyp bei. In Wildtyp-PC12-Zellen verbessert die Aktivierung dieses Moduls durch Salubrinal die Reaktion auf Abeta. Darüber hinaus sind die ATF4- und Phospho-eIF2alpha-Spiegel im menschlichen Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit eng korreliert und hochreguliert, was höchstwahrscheinlich eher eine adaptive Reaktion gegen krankheitsbedingten Zellstress als ein Korrelat der Neurodegeneration darstellt.

Maher, P., Lewerenz, J., Lozano, C., Torres, JL Ein neuartiger Ansatz zur Erhöhung des zellulären Glutathionspiegels. (2008) J. Neurochem. 107(3):690-700. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05620.x

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Maher, P. Das Flavonoid Fisetin fördert das Überleben der Nervenzellen nach dem Entzug des trophischen Faktors durch Steigerung der Proteasomaktivität. (2008) Bogen. Biochem. Biophys. 476(2):139-44. DOI: 10.1016/j.abb.2008.03.023

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Maher, P. Proteasom-Inhibitoren verhindern durch einen neuartigen Mechanismus den durch oxidativen Stress verursachten Nervenzelltod. (2008) Biochem. Pharmacol. 75(10):1994-2006. DOI: 10.1016/j.bcp.2008.02.008

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Liu, Y., Dargusch, R., Maher, P., Schubert, D. Ein weitgehend neuroprotektives Derivat von Curcumin. (2008) J. Neurochem. 105(4):1336-45. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2008.05236.x

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Maher, P., Hanneken, A. Flavonoide schützen retinale Ganglienzellen in vitro vor Ischämie. (2008) Experimentelle Augenforschung. 86(2):366-74. DOI: 10.1016/j.exer.2007.11.009

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Burdo, J., Schubert, D., Maher, P. Die Glutathionproduktion wird über unterschiedliche Wege in gestressten und nicht gestressten kortikalen Neuronen reguliert. (2008) Hirnforschung. 1189:12-22. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.10.077

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Lapchak, PA, Maher, P., Schubert, D., Zivin, JA Baicalein, ein antioxidativer 12/15-Lipoxygenase-Inhibitor, verbessert die klinischen Bewertungswerte nach multiplen Infarkt-Embolie-Schlaganfällen. (2007) Neurowissenschaften. 150(3):585-91. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2007.09.033

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In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob Baicalein (5,6,7-Trihydroxyflavon), ein polyphenolischer Antioxidans-12/15-Lipoxygenase-Inhibitor, den oxidativen Zelltod in vitro mithilfe eines Maus-Hippocampus-HT22-Zelltests abschwächen würde. Darüber hinaus haben wir mithilfe eines Rabbit-Small-Clot-Embolic-Stroke-Modells (RSCEM) festgestellt, ob Baicalein nützlich sein könnte, um Verhaltensdefizite im Zusammenhang mit mehreren ischämischen Infarktereignissen in vivo abzuschwächen. Unter Verwendung von HT22-Zellen in vitro wurde gezeigt, dass Baicalein das Überleben der Zellen signifikant fördert, mit einer geschätzten Dosis von 50 µM für ein 2 %iges Zellüberleben nach Inkubation in Gegenwart von Jodessigsäure (20 µM), einem irreversiblen Inhibitor des glykolytischen Signalwegs, der zu … führt Produktion freier Radikale, Lipidperoxidation und Zelltod. Da Baicalein neuroprotektiv wirkte und die Toxizität von Jodessigsäure (IAA) in vitro abschwächte, untersuchten wir seine Wirkung in vivo in einem Embolie-Schlaganfall-Modell unter Verwendung von Verhaltensmessungen als Endpunkt. Die Quantenanalyse für jede Behandlung im Emboliemodell identifiziert die Menge an Mikrogerinnseln (mg), die bei 50 % einer Gruppe von Tieren eine neurologische Dysfunktion hervorrufen (P(50)), wobei ein Eingriff als neuroprotektiv gilt, wenn er den P(50) im Vergleich zu erhöht Kontrollen. Baicalein (100 mg/kg, sc), 5 und 60 Minuten nach der Embolisation injiziert, verbesserte die Verhaltensfunktion signifikant (P < 0.05). Die berechneten P(50)-Werte betrugen 2.85+/-0.64 mg (n=21) bzw. 2.15+/-0.12 mg (n=14), verglichen mit 1.37+/-0.20 mg (n=23) für die Kontrollgruppe . Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass Baicalein den Zelltod in vitro unter Verwendung von HT22-Zellen wirksam abschwächte und auch Verhaltensdefizite bei Kaninchen signifikant reduzierte, wenn es bis zu 1 Stunde nach einem embolischen Schlaganfall verabreicht wurde. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Baicalein oder Derivate von Baicalein mit mehreren pharmakologischen Aktivitäten für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für akuten ischämischen Schlaganfall nützlich sein könnten.

Maher, P., Salgado, KF, Zivin, JA, Lapchak, PA Ein neuartiger Ansatz zum Screening nach neuen neuroprotektiven Verbindungen zur Behandlung von Schlaganfällen. (2007) Hirnforschung. 1173:117-25. DOI: 10.1016/j.brainres.2007.07.061

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Maher, P. Ein Vergleich der neurotrophen Aktivitäten des Flavonoids Fisetin und einiger seiner Derivate. (2006) Freies Radikal. Res. 40(10):1105-11. DOI: 10.1080/10715760600672509

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Pamela Maher, PhD

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