萨尔克研究所研究人员揭示了过量营养水平与胰岛素抵抗之间的分子联系

2008年2月21日

萨尔克研究所研究人员揭示了过量营养水平与胰岛素抵抗之间的分子联系

2008年2月21日

拉霍亚，加利福尼亚州 – 相当长一段时间以来，科学家们一直怀疑所谓的己糖胺通路——细胞内主要糖代谢途径的一个小分支——与胰岛素抵抗的发展有关。但他们一直未能精确地找出其潜在机制。.

现在，索尔克生物学研究所的研究人员发现了这个长期缺失的分子联系：OGT 酶（O-连接的 ß-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶）是最早通过己糖胺通路运输糖分的一系列酶中的最后一个。.

他们的研究表明，在胰岛素启动的将血液中的葡萄糖引入细胞储存起来的机制后不久，OGT就会踩下胰岛素信号的刹车，或者将多余的能量储存在脂肪垫中。.

“首次，我们对胰岛素信号系统如何开启和关闭有了真正的了解，”霍华德休斯医学研究所的研究员说。 罗纳德·M·埃文斯, 索尔克研究所基因表达实验室教授、赵鸿．博士，他领导了这项研究，该研究发表在 2 月 21 日的《 自然.

他希望“这能催生一类新的胰岛素增敏药物，它们能够放松刹车，让胰岛素发挥更长的作用。”

当胰岛素与其细胞表面的受体结合时，它会引发一系列细胞内信号，从而产生PIP3，这是一种特殊的脂质分子，它指挥着一整套协同作用的分子来合成和储存碳水化合物、脂质和蛋白质。“但开启一个生理过程只是故事的一半，”埃文斯解释说。“你还需要指令来告诉细胞”松开油门，踩下刹车’。”

博士后研究员、第一作者杨晓勇博士发现 PIP3 同时负责这两项。他的实验表明，胰岛素信号网络的激活在几分钟内就会促使 OGT 从细胞核移出并进入细胞质。它会移动到质膜并与 PIP3 结合。.

“它使用一种新的PIP3结合域来与刚刚激活系统的相同脂质相互作用，”Xiaoyong描述道。“在OGT招募到质膜后，它就开始关闭该系统。”

它通过将细胞胰岛素信号通路中的关键成员标记上糖分子（特别是 O-连接的 ß-N-乙酰氨基葡萄糖或 O-GlcNAc）来完成这项任务，这些糖分子由己糖胺通路产生。.

由于 O-GlcNAc 的量直接与血液中葡萄糖、脂质和其他营养物质的可用性相关，研究人员认为己糖胺途径就像一个燃料计量器，保护身体的细胞免受过量葡萄糖和其他高能分子的毒性作用。.

过量的营养——其结果是食物充足且运动可有可无的生活方式——会提高 O-GlcNAc 的水平，进而削弱胰岛素反应，为胰岛素抵抗的持续发展铺平道路。.

尽管事情可能并不像听起来那么简单，但当小勇让小鼠肝脏中的 OGT 超速运转时，这些动物出现了胰岛素抵抗和异常的血脂水平，这强调了己糖胺通路在发展胰岛素抵抗中的重要性，而胰岛素抵抗是完全发展为 2 型糖尿病的第一步。.

大多数患有胰岛素抵抗的人会在 10 年内发展为 2 型糖尿病，除非他们通过适度的饮食和体育活动改变，减轻 5% 至 7% 的体重——对于一个体重 200 磅的人来说，这大约是 10 到 15 磅。但永久改变生活方式是困难的，研究预测，在 2000 年出生的美国人中，有三分之一的人一生中会患上糖尿病。大多数发达国家也将面临类似的命运。.

参与该研究的**研究人员**包括：Joyce C. Havstad（Evans实验室）、Pat P. Ongusaha（马萨诸塞州总医院和哈佛医学院，查尔斯顿，马萨诸塞州）、Philip D. Miles、Seth J. Field 和 Jerrold M. Olefsky（加州大学圣迭戈分校）、Jeffrey E. Kudlow 和 Fengxue Zhang（亚拉巴马大学伯明翰分校）、W. Venus So（罗氏公司，新泽西州纽瓦克）以及 Robert H. Michell（伯明翰大学，英国伯明翰）。.

加利福尼亚州拉霍亚的索尔克生物学研究所（Salk Institute for Biological Studies）是一个独立的非营利组织，致力于在生命科学领域做出基础性发现，改善人类健康，并培养未来的研究人员。其脊髓灰质炎疫苗几乎根除了1955年令人衰弱的脊髓灰质炎疾病的乔纳斯·索尔克医学博士于1965年创立了该研究所，得到了圣地亚哥市赠送的土地以及“March of Dimes”组织的财政支持。.