April 30, 2002
拉霍亚，加利福尼亚州—由萨尔克科学家领导的一个团队已经确定了乳腺癌药物赫赛汀与其常见副作用心力衰竭之间的可能联系。这些研究结果也可能解释为什么包含赫赛汀的常见联合用药方案毒性尤为严重。.
赫赛汀靶向人表皮生长因子受体 2（Her 2），这种蛋白在某些乳腺癌细胞中过度丰富。一项新研究表明，Her 2 的小鼠版本 erbB2（红细胞白血病病毒 B2）对于心脏细胞的正常功能至关重要。.
“赫赛汀可能通过多种机制引发心脏功能障碍，但现在看来，是该药物对erbB2的直接作用是罪魁祸首，” 李郭芬, ，一位索尔克研究所副教授，也是今天《自然医学》杂志上发表的这项研究的资深作者。.
李补充说，应该有可能研制出能够改善赫赛汀对心脏功能的有害影响的新一代药物。.
“要实现这一点，我们需要更多地了解 erbB2 在癌细胞和心脏细胞中的作用，”他说。.
在该研究中，李实验室的研究人员培育出一种小鼠，使其心脏组织能够选择性地停止产生 erbB2。这是必要的，因为早期的工作表明，完全缺乏 erbB2 的“基因敲除”小鼠会因为各种发育缺陷而无法存活至足月。.
“为了观察完全发育的动物，也就是最接近病人的动物，我们设计了erbB2基因，使其在出生后关闭，并且只在心脏中关闭，” Lee实验室的研究生、该研究的联合主要作者Steve Crone说道。.
对从出生1至6个月大的小鼠心脏的检查显示出明显的扩张型心肌病迹象，这与在赫赛汀相关心脏功能障碍中观察到的相似。.
“这些erbB2突变小鼠的心脏增大和收缩功能受损，表明分泌蛋白、刺激该受体的神经调节蛋白具有意想不到的心脏保护作用，”该研究的合著者、加州大学圣迭戈分校（UCSD）分子医学研究所所长兼索尔克生物研究所的兼职教授Ken Chien说。.
“这种小鼠模型将帮助我们识别保护患者免受赫赛汀心肌病侵害的新机制，从而能更积极、更早地将赫赛汀用于治疗多种人类癌症。”
其他生理测量也表明小鼠的心脏功能受损。心肌细胞——负责通过心脏泵血的肌肉细胞——弹性不如正常情况，因此在维持心跳所需的收缩和舒张方面效率较低。.
此外，erbB2突变小鼠比正常小鼠更容易受到压力的影响。它们从主动脉（心脏的主动脉）收缩中恢复过来的能力较差，这会导致高血压。.
几乎所有服用赫赛汀的女性也同时接受或曾经接受过其他抗癌药物，特别是蒽环类药物。由于同时使用赫赛汀/蒽环类药物会增加患者的心脏功能障碍，Lee及其同事研究了蒽环类药物对erbB2突变小鼠的影响。.
他们发现，小鼠的心肌细胞对阿霉素（一种常用的蒽环类药物）的敏感性要高得多，其药物浓度与接受治疗的患者类似。.
“因此，Herceptin 引起的 erbB2 功能丧失似乎使心肌更容易受到蒽环类药物的毒性影响，”李说。.
“这些结果表明，结合赫赛汀使用其他化学治疗药物可能是合适的，以避免与联合赫赛汀/蒽环类化疗相关的增加的心脏病风险。”
尽管看起来赫赛汀相关的扩张型心肌病与药物的抗癌机制直接相关，但是设计抵消这种危险副作用的策略应该是可能的。.
“如果我们能够开发出能够刺激心脏的药物，特别是心肌细胞的收缩力，那么这些药物可以让我们在使用赫赛汀的同时，积极保护心脏，”李说。.
李氏和钱氏实验室的努力正聚焦于此方法。.
预防赫赛汀对心脏的不良副作用将有助于赫赛汀更广泛地用于治疗其他形式的癌症，这些癌症通常富含erbB2，例如前列腺癌、肺癌和卵巢癌。.
联合第一作者赵优阳是加州大学圣地亚哥分校钱恩实验室的博士后研究员。其他作者包括加州大学圣地亚哥分校的Gu Yusu、Susumu Minamisawa、Liu Yang、Kirk Peterson、Ju Chen和John Ross；哈佛医学院的Ronald Kahn；以及费城宾夕法尼亚州托马斯杰斐逊大学的Gianluigi Condorelli。这项题为“ErbB2在预防扩张型心肌病中至关重要”的研究由美国国立卫生研究院、Genentech公司和Jean Le Ducq基金会资助。钱恩拥有美国心脏协会捐赠的职位。Crane是Markey博士后奖学金和Chapman基金会的研究员。Lee是Pew学者。.
索尔克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）位于加利福尼亚州拉霍亚（La Jolla, Calif.），是一家独立的非营利机构，致力于生命科学的基础性发现，改善人类健康和生活条件，以及培养未来的研究人员。该研究所由乔纳斯·索尔克（Jonas Salk, M.D.）于1960年创立，得到了圣地亚哥市（City of San Diego）的土地赠予和“March of Dimes Birth Defects Foundation”的财政支持。.
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