新型人肝病、药物测试嵌合小鼠模型

2007年12月3日

新型人肝病、药物测试嵌合小鼠模型

2007年12月3日

拉霍亚，加利福尼亚州——在实验室里培养的细胞就像离开水的鱼。它们在实验室中的行为常常不能反映其在整个器官或生物体内的生物功能，这使得研究人体肝细胞变得极具挑战性。.

绕过失落细胞改变的性质的一种方法是将人类肝细胞植入小鼠肝脏，以期创造一个自然环境，这正是索尔克生物研究所的研究人员所做的。他们开发了一个简单的系统，允许他们将人类肝细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，这些小鼠现在可用于测试药物对肝脏的影响。.

“啮齿动物通常被用作模型生物，以研究药物的疗效和毒性，”首席作者、遗传学实验室博士后研究员 Karl-Dimiter Bissig 博士说，“但就药物代谢而言，小鼠和大鼠的肝细胞可能功能差异很大。”

过去，这曾导致意想不到的毒性问题，当时药物在毒性试验（如格列酮）在啮齿动物试验中未能显现不良反应后进入临床试验。但反之亦然。Bissig说：“一种强大但完全安全的利尿剂呋塞米的临床应用因其在啮齿动物中的肝毒性而受到延缓。”.

这项工作，将在本周的在线版上发表 美国国家科学院院刊 也为增进对影响肝脏的传染病的理解带来了希望。“在实验室中几乎不可能培养人类肝细胞，这曾是研究甲型肝炎和乙型肝炎等病毒的一大障碍，”资深作者说 英德·维尔马, 遗传学实验室教授.

但最重要的是，比西格说，这些小鼠将成为推动再生医学的宝贵工具。他说：“如果所有肝细胞中有百分之五能够表达缺失的酶，许多影响肝脏代谢的遗传性疾病就可以治愈。”.

事实上，这正是萨克研究所研究人员开发的新型嵌合小鼠的根本原理。它基于俄勒冈健康与科学大学研究人员开发的遗传性酪氨酸血症I型的小鼠模型。酪氨酸分解代谢中的酶缺陷会导致肝细胞内副产物毒性累积，除非用一种称为NBTC的药物进行治疗。.

停止用药可以有选择地扩增没有这种缺陷的肝细胞，例如移植的人类肝细胞。移植后三个月内，人类肝细胞可占小鼠肝脏的20%。更重要的是，移植的细胞还能在依靠慢病毒载体的帮助下，持续产生外来蛋白，这种载体通常用于基因治疗。“我们对这一点非常兴奋，因为细胞经常会停止生产作为基因治疗一部分引入的蛋白质，”Verma说。.

参与这项研究的研究人员还包括研究生 Tam T. Le 和博士后研究员 Niels-Bjarne Woods 博士。

这项研究得到了美国国立卫生研究院、莱杜克基金会、埃里森医学基金会以及 H.N. 和 Frances C. Berger 基金会的资助。.

位于加利福尼亚州拉霍亚的萨克生物研究所是一所独立的非营利组织，致力于生命科学的基本发现、改善人类健康以及未来研究人员的培训。1955年，乔纳斯·索尔克医学博士研制的脊髓灰质炎疫苗几乎根除了这种使人瘫痪的疾病。1965年，在圣地亚哥市政府赠予土地和“步行反脊灰”组织的财政支持下，索尔克研究所正式成立。.