基因组图谱绘制

2008年4月17日

基因组图谱绘制

2008年4月17日

加拉乔拉，加利福尼亚州——直到最近，我们细胞内散布在 DNA 上的化学标记，就像点缀在风景中的树木一样，只能一次研究一个基因。但新的高通量 DNA 测序技术使索尔克生物学研究所的研究人员能够精确绘制出这些单个 DNA 修饰在植物基因组中的位置 拟南芥, ，并绘制其在任何活动中的影响。 拟南芥‘约26,000个基因。.

“长期以来，普遍的观点认为个体修饰并不重要，” 约瑟夫·埃克尔, 博士，是植物生物学实验室的教授，也是索尔克研究所基因组分析实验室的主任。“真核生物的基因组中充满了各种修饰，但除非你能大规模地进行详细观察，否则无法知道某个特定的标记是否至关重要。”

《科学》杂志在线版今日刊登的索尔克研究所的一项研究 细胞, 描绘了一幅动态且不断变化、但又受到高度控制的表观基因组的详细图景，表观基因组是超越基因序列本身固有的调控的遗传控制层。.

能够详细地、全面地研究表观基因组，将使研究人员能够更好地了解植物的生产力和抗逆性、人类基因组的动态、干细胞的自我更新能力以及表观遗传因素如何导致肿瘤和疾病的发展。.

近年来的一些发现越来越清楚地表明，遗传学远不止构成我们基因的基本序列。在不改变 DNA 字母的情况下，向 DNA 主链添加甲基等分子可以改变基因与细胞转录机制的相互作用方式，并为细胞提供一种微调基因表达的额外工具。.

“我们研究的目的是整合多层次的表观遗传信息，因为我们对全基因组的甲基化调控及其对转录组的影响仍知之甚少，”博士后研究员、共同第一作者 Ryan Lister 博士解释道。.

转录组是指从 DNA 转录而来的所有 RNA 副本或转录本。转录本的绝大部分是信使 RNA（mRNA），它们作为制造蛋白质的模板，但也包括一些调控性小 RNA（smRNA）。后者通过缩短 mRNA 的寿命或标记基因组中的特定序列进行甲基化来发挥其对基因表达的调控作用。.

但在Lister能够开始解开控制基因表达的多层表观遗传调控之前，他必须率先开发出允许他以单碱基分辨率观察全基因组甲基化，并在合理时间内对完整转录组进行测序的新技术。.

位于珀斯西澳大利亚大学ARC植物能量生物学卓越研究中心的合作科学家们开发了一个功能强大的、基于网络的基因组浏览器，该浏览器在解锁海量数据集中隐藏的信息方面发挥了至关重要的作用。.

细胞拥有一整套酶，这些酶会在特定位点添加甲基，维持已建立的模式或去除不需要的甲基。当 Lister 和他的同事们比较正常细胞和缺少不同酶组合的细胞时，他们发现细胞花费了大量精力来保持基因组的某些区域不被甲基化。.

另一方面，索克研究所的研究人员发现，当他们敲除一整类甲基化酶时，另一种类型的甲基化酶会填补缺失酶的空缺。这一发现与一类新的癌症药物有关，这些药物通过改变肿瘤细胞的甲基化模式来发挥作用。.

“你可能会成功去除一种甲基化，但最终会增加另一种甲基化，”艾克尔说。“但很快我们就能看到发生了哪种补偿性改变，并避免发生意想不到的后果。”

先前的研究发现，一部分小RNA可以将甲基化酶引导到它们所匹配的基因组DNA区域。对全基因组甲基化组和小RNA数据集进行叠加分析，证实了与小RNA序列匹配的DNA片段区域的甲基化水平明显增加。反之，高甲基化的小RNA位点倾向于产生更多的小RNA。.

“我们研究了一个植物基因组，但我们的方法可以应用于任何系统，包括人类，”Lister 说。尽管人类基因组比拟南芥的基因组大约大 20 倍——拟南芥是植物生物学家最喜欢的模式生物，这不仅是因为它基因组小巧——Ecker 预测，大约一年之内，测序技术将足够先进，能够让我们获得人类基因组的 30 亿个碱基对及其甲基’伙伴”。.

“这真的是才刚刚开始揭示这些强大的表观遗传调控机制在真核生物中的作用，”Ecker 说。.

这项工作得到了美国国家科学基金会、能源部、美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所以及玛丽·K·查普曼基金会的资助。.

参与这项研究的科学家包括：Ecker实验室的博士后研究员兼共同第一作者Ronan C. O’Malley博士，以及博士后研究员Brian D. Gregory博士；西澳大利亚大学珀斯分校植物能量生物学卓越研究中心的研究生兼共同第一作者Julian Tonti-Filippini以及该中心教授A. Harvey Millar博士；以及加州大学圣地亚哥分校家庭/预防医学系的Charles C. Berry博士。.

加利福尼亚州拉霍亚的索尔克生物学研究所（Salk Institute for Biological Studies）是一个独立的非营利组织，致力于在生命科学领域做出基础性发现，改善人类健康，并培养未来的研究人员。其脊髓灰质炎疫苗几乎根除了1955年令人衰弱的脊髓灰质炎疾病的乔纳斯·索尔克医学博士于1965年创立了该研究所，得到了圣地亚哥市赠送的土地以及“March of Dimes”组织的财政支持。.