00;00;05;04 – 00;00;32;06
声乐
欢迎来到“超脱实验室”，这是索尔克研究所的播客节目。与主持人 Isabella Davis 和 Nicole Melnick 一起，踏上圣地亚哥索尔克研究所的幕后旅程。我们将带您走进实验室，聆听最新的科学发现和前沿的神经科学、植物生物学、癌症、衰老等领域的进展。在聆听才华横溢的科学家们的故事的同时，探索迷人的科学世界。.

00;00;32;09 – 00;00;50;10
声乐
在索尔克研究所，我们正在揭示生命的奥秘，并将这些发现传播到实验室之外。.

00;00;50;13 – 00;01;16;21
妮可
大家好。欢迎回到《实验室之外》。我是主持人妮可。今天很高兴能和我的嘉宾聊天。他是通过索尔克研究员项目加入本研究所的第一批科学家之一。该项目招募刚从研究生毕业的研究人员，让他们在独立实验室的运营方面获得先发优势。他后来被晋升为助理教授，并且最近被任命为生物医学科学领域的皮尤学者，这非常令人兴奋，我们稍后会谈到这一点。.

00;01;16;23 – 00;01;35;07
妮可
他是索尔克研究所基因表达实验室的一名成员，他的实验室利用分子生物学和计算生物学工具来研究基因组错误折叠时会发生什么，以及这如何导致癌症等疾病。那么，话不多说，欢迎杰西·迪克森，非常高兴你能来。.

00;01;35;10 – 00;01;37;18
杰西
太棒了。这很棒。.

00;01;37;21 – 00;01;49;27
妮可
在我们听您介绍研究之前，我很想听您讲讲您在成为一名科学家之前的生活。您是在哪里长大的？那里的生活是怎样的？您早期有哪些科学经历？

00;01;49;29 – 00;02;13;08
杰西
我在密歇根州安阿伯市长大，我的父母都是科学家，所以我从小就接触科学和研究，尽管我必须说，他们从来没有给我施加过要我从事科学的巨大压力。我敢肯定，有时他们的做法可以说是极端放任，比如，你懂的，由我来做选择。.

00;02;13;10 – 00;02;31;24
杰西
但是的，所以我觉得，我的意思是，老实说，在我上高中的时候，我是一名，你知道，一个好学生，我，你知道，我对科学很感兴趣。但我觉得，老实说，我很多注意力都被体育占据了。所以，我小时候打过竞技高尔夫。我非常专注于，你知道，思考如何成为最好的高尔夫球手。.

00;02;31;24 – 00;02;35;17
妮可
当然。确定。你什么时候开始打高尔夫球的？

00;02;35;19 – 00;02;55;17
杰西
我大约七岁时就开始和爸爸一起玩，但我父亲可能直到我十一岁左右才真正开始玩。然后我们开始更频繁地玩，几乎每个周末。我想到了十二三岁的时候，就开始参加一些竞技比赛了。.

00;02;55;20 – 00;02;55;29
杰西
是的。.

00;02;55;29 – 00;02;58;09
妮可
所以泰格·伍兹高中时期不行。.

00;02;58;10 – 00;03;17;19
杰西
不，不，我大学时确实打过球，所以我上的是普林斯顿大学。我在那里的高尔夫球队打球。所以我的意思是，科学是我一直感兴趣的东西。但我觉得我直到上大学时才真正认真地把它当作一份职业来考虑。.

00;03;17;21 – 00;03;27;06
妮可
您在说话方面也非常独特，因为您既拥有医学博士学位，又拥有哲学博士学位。您能和我们谈谈，是什么促使您在大学里同时对科学和医学产生了兴趣吗？ 是的。.

00;03;27;08 – 00;03;51;26
杰西
所以我想，你知道，对科学的兴趣，我一直在考虑去医学院或成为一名医生的可能性。然后我想，你知道，当我开始对科学和研究越来越感兴趣时，尤其是在大学里，我也渐渐意识到，我真正感兴趣的事情，大多数都与人类健康有密切关系。.

00;03;51;28 – 00;04;11;24
杰西
我觉得，如果我们正在做一个项目，或者在课堂上学习什么东西，你知道，当它说，“嗯，这是它可能与某种人类疾病相关的方式”的时候，我的兴趣就被激发了。明白了。所以，认识到这一点后，我开始更多地考虑上医学院的可能性，并最终获得了医学博士和哲学博士学位。.

00;04;11;26 – 00;04;14;11
杰西
所以这是个联合学位项目。.

00;04;14;14 – 00;04;16;11
妮可
攻读这两个学位需要很多年。.

00;04;16;12 – 00;04;35;10
杰西
是的。八年。我是说，这是很长的时间，也是极其严格的教育。我认为这实际上非常有价值，长远来看。虽然我现在不看病人了。但医学博士的部分，就像人类生物学和病理生理学方面你能想象到的最严格的教育。.

00;04;35;10 – 00;04;46;08
杰西
所以我觉得有一种方式，你知道，它会迫使你学习那些很难复制的东西。就像，我要自己做这件事，然后尝试去理解人类医学。.

00;04;46;11 – 00;04;50;05
妮可
好的，好的。是的，我现在要去看些书了。在诊所里感觉很不一样的。.

00;04;50;05 – 00;05;03;24
杰西
所以，我在大学毕业后休了一年假，回到密歇根的一家实验室工作，同时申请了医学博士项目。最终我来到了加州大学圣地亚哥分校，并完成了医学科学家培训项目。.

00;05;03;26 – 00;05;13;20
妮可
所以你对自己可能感兴趣的专业有没有感觉？你当时是知道想从事临床实践还是后续的研究？那时候你的决策过程是怎样的？

00;05;13;25 – 00;05;43;11
杰西
所以一开始，我非常确定我会选择神经科学或与其相关的临床学科。当我来到加州大学圣地亚哥分校，读完最初两年医学课程后，我仍然是这么想的。然后当我开始做博士研究轮转时，我做的第一次轮转是在加州大学圣地亚哥分校的 Joe Gleason 教授那里，他的实验室主要研究人类神经发育疾病的遗传学。.

00;05;43;13 – 00;05;52;28
杰西
在我工作的实验室里，我才意识到自己其实更喜欢遗传学，而不是神经科学。.

00;05;53;00 – 00;05;53;15
妮可
是的。.

00;05;53;17 – 00;06;14;00
杰西
然后我就开始真正地尝试追求更多的机会，关注遗传学和基因组学以及我们的基因组是如何工作的。这也就是最终把我带到实验室，带到我的博士研究，也就是我在加州大学圣地亚哥分校读博。这也就指导了我一直在做和将要继续做的工作。.

00;06;14;01 – 00;06;22;13
妮可
当然。是的。那么，关于遗传学，你最吸引你的是什么呢？我是神经科学家，所以我有点偏见。.

00;06;22;17 – 00;06;51;29
杰西
我认为这关于我们如何存储信息是很合乎逻辑的。这关乎我们如何编码信息，如何构建发育系统来发育有机体。我也认为其中有一个组成部分，而且我认为这可能反映在我们今天所做的一些工作中，那就是在某些情况下，例如发现一个突变，在某些条件下，可能有一个直接的分子后果，但直到...。.

00;06;51;29 – 00;07;06;02
杰西
之后，这取决于突变的类型或突变在基因组中的位置。当然。所以我认为这也很吸引人，就像是开放式的。一旦你确定了最初的遗传改变，实际上发生了什么？.

00;07;06;03 – 00;07;29;11
妮可
我能理解它逻辑上的吸引力，但是在这个逻辑中仍然有太多的神秘需要去解开。所以，是的，我完全理解。好吧，是的。在我们深入了解你目前工作的细节之前，也许我们可以先做一个简单的基因学速成回顾，为那些不每天思考这些事情的听众介绍一下：我们细胞中的每一个都有一份我们所有 DNA 的副本。.

00;07;29;13 – 00;07;54;24
妮可
这就是，你知道，细胞可能想要做的任何事情或产生的任何事物的长序列或指令代码。DNA序列中的某些部分被称为基因，因为它们可以被转录成RNA，然后被翻译成特定的蛋白质或其他产物，进而可以在细胞中执行特定的功能。但是，我们的DNA并非仅仅是漂浮在细胞核中的松散字符串，对吧？

00;07;54;25 – 00;08;15;16
妮可
实际上，它被存储在一个更复杂的结构中，正如你将要谈到的。而且只有特定的基因在特定时间可以被读取或表达。你有点在回应环境，或者你知道，你有不同的功能需要在不同时间执行。你能从那里接着讲讲我们基因组的结构以及你们实验室研究的调控元件的作用吗？

00;08;15;19 – 00;08;35;26
杰西
好的。所以我们有时介绍这个概念的一种方式是，您从母亲那里继承了30亿个碱基对，从父亲那里继承了30亿个碱基对。如果您将这30亿个碱基对拉伸开，以经典的沃森-克里克双螺旋结构来看，它的长度会超过2米。.

00;08;35;28 – 00;08;56;25
杰西
因此，它必须被压缩到我们体内每一个细胞的细胞核中，然后以一种你不仅在压缩它的方式存储起来，而实际上能够访问它并读取信息，以便细胞能够对适当的信号和发育程序做出反应，这些程序可以应对刺激、压力或营养信号。.

00;08;56;28 – 00;09;09;04
杰西
因此，你知道，对细胞来说，一个重大的挑战是如何将所有这些 DNA 实际压缩到每一个细胞所占据的非常小的空间里，同时又能有效地从中读取信息？

00;09;09;06 – 00;09;23;14
妮可
好的，当然。是的。我设想就像一小串纱线，如果你需要的话，可以把它捏成一个小球。但仍然可以在这个复杂的小球中访问这串纱线的特定部分。这确实是一项我们自己完成的复杂任务，但他们不知何故做到了。.

00;09;23;15 – 00;09;44;12
杰西
是的。是的。所以我想我提到的另一件我⁡</觉得也很有意思的事情是，你知道，你提到了基因如何编码RNA并最终形成蛋白质。我们关注的重点之一是如何调控基因。那么，究竟是哪些过程和信号能够在一种细胞类型中激活基因，而在另一种细胞类型中却不能呢？

00;09;44;15 – 00;10;08;16
杰西
从最基本的层面来说，从人类到细菌，每个基因在根本上都保守着一种基因结构。其中一部分将编码蛋白质。但在基因的起始部分，有一个区域本质上包含了信息，使得细胞机器，特别是所谓的RNA聚合酶，能够开始工作并制作初始的RNA副本。.

00;10;08;18 – 00;10;13;25
杰西
而且，这作为一种基本结构，从人类到细菌都是保守的。.

00;10;13;28 – 00;10;20;12
妮可
所以有点像DNA上的这个书签，就像下一部分。如果你想读它，就来这里。开始读。.

00;10;20;13 – 00;10;51;08
杰西
确实。但你知道，即使在细菌中，你也不一定想让所有基因都同时表达。所以，我们有一些方法，可以在通常靠近基因起始部分的其他序列元件，允许基因在特定环境下表达。最早的例子其实就来自细菌，它们有响应不同类型糖类的信号，从而使细菌产生特定的代谢酶，能够代谢一种糖而不是另一种。.

00;10;51;11 – 00;11;00;11
杰西
这基本上是由蛋白质结合在基因起始位置附近来控制的，我们称之为调控元件，它会根据特定的线索来开启或关闭该基因。.

00;11;00;16 – 00;11;00;28
妮可

00;11;01;12 – 00;11;22;15
杰西
再次，一直到人类，我们仍然有响应我们环境中信号的调控元件。但是，当我们身体结构越来越复杂时，我们开始做的一件事是，不知何故，我们将调控序列移离了它们实际调控的基因。.

00;11;22;18 – 00;11;44;15
杰西
而在细菌和酵母菌中，大多数调控序列紧邻基因的起始位置。我们开始向更远的地方移动，在人类或其他脊椎动物物种中，调控元件可能位于一个基因内，但它不调控该基因，也不调控相邻的基因，而是调控一个离我们都更远的基因。.

00;11;44;18 – 00;11;46;09
妮可
这似乎有点混乱。.

00;11;46;10 – 00;12;02;13
杰西
是的，就好像有一个特定的水平，它实际上并没有什么意义。比如，我认为我们基因组进化的方式非常奇怪，竟然在那些元素不需要发挥作用的地方存储信息。.

00;12;02;15 – 00;12;02;29
妮可

00;12;04;08 – 00;12;26;24
杰西
因此，实际上有一个非常，可以说是这个最著名的例子之一，就是控制你手部发育的调控序列。而且，确实会发生一些突变，导致出现一种称为“多指症”的综合征。所以基本上就是你有多余的手指。而且这在猫和鸡身上其实并不罕见，在某些情况下也会发生在人类身上。.

00;12;26;26 – 00;12;48;01
杰西
在弗罗里达群岛的欧内斯特·海明威故居，有这些著名的例子，那里到处都是六趾猫。实际上，我们知道导致这种情况的确切突变。他们称之为“海明威突变”。但奇怪的是，发生突变的序列元件大约有150个碱基对长，它位于距离实际基因约一百万个碱基对的地方。.

00;12;48;06 – 00;12;49;04
妮可
哦，天哪。.

00;12;49;06 – 00;13;04;28
杰西
我说过，如果你从这一点来思考，就像你有一个六英尺高的人，相当于他能和六英里外的人交流。但是，你没有手机，你无法寄信。.

00;13;04;28 – 00;13;21;01
杰西
或者如果你是一个，你知道，序列元素。所以他们必须有某种方式可以实际地进行物理交流。所以，这在很大程度上是我们所做工作的主要动力之一，那就是试图理解当你开始将这些调控序列移离基因越来越远时会发生什么。.

00;13;21;03 – 00;13;32;06
杰西
它们实际上是如何找到那些基因的？它们如何与它们沟通并传递信息？而且，这个过程基本上会出错吗？知道不同的疾病吗？

00;13;32;08 – 00;13;40;13
妮可
听起来这部分源于，你知道的，独特的基因组结构形式。所以你能跟我们稍微讲讲吗？

00;13;40;14 – 00;14;00;17
杰西
是的。所以这个想法是，如果你确实拥有这些序列元件，而基因实际上彼此相距很远，那么就必须存在某种生物物理机制来传递这些信息。而这似乎发生的方式是，你实际上将这些元件带到它们所调控的基因的近物理位置。.

00;14;00;19 – 00;14;14;17
杰西
这样你就可以有结合在调控元件上的蛋白质，以及结合在基因上的蛋白质，它们实际上可以聚集在一起并相互物理相互作用。然后这就可以促进转录或这些基因的表达。.

00;14;14;19 – 00;14;36;21
妮可
所以，如果你有一段字符串需要与字符串的另一段通信，那么你就需要在这段字符串中创建一个循环，将这两段连接起来。这样，即使它们在字符串的同一条线上，并且在物理空间中相距很远，你也把它们拉近了，但现在你有了这个循环，或者说，这个字符串的全新结构。.

00;14;36;21 – 00;14;39;07
妮可
这就是我们基因组正在发生的事情。.

00;14;39;07 – 00;15;01;16
杰西
我想那大概是100个%。而且我认为，我们最初深入研究这一点的原因之一，就是想说，我们能否绘制一幅地图，展示不同的元素和基因在三维空间中是如何相互关联或联系的，这听起来。.

00;15;01;18 – 00;15;34;13
声乐
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00;15;34;15 – 00;15;50;14
妮可
你正在绘制一张包含所有这些不同 DNA 折叠的图，你知道这如何帮助这些调控元件到达它们想要调控的基因吗？这些结构（这些折叠）对每个人都一样吗？

00;15;50;16 – 00;16;12;05
杰西
总的来说，是的。如果我们在一个人和另一个人之间观察一个正常细胞，它们在折叠模式方面将非常相似。如果你观察不同细胞之间的差异，可能会有一些差异与一种细胞类型与另一种细胞类型的功能差异有关，你可能会发现某些元件更靠近某个基因。.

00;16;12;05 – 00;16;29;27
杰西
这可能就是调控该基因的一部分方式。基本上，它在一种细胞类型中开启而在另一种细胞类型中关闭的原因是，你实际上已经将其引入了它将被表达的细胞类型附近的区域，而它在你不希望它表达的细胞类型中则保持分离状态。.

00;16;29;28 – 00;16;51;14
妮可
好的。所以如果你有一个基因，它能帮助将一个细胞变成心肌细胞，那么你希望启动这个基因的调控元件靠近这个基因。DNA 也应该以这种方式折叠，从而在心肌细胞中促进这一点。但比如说，在一个肝细胞中，你不一定需要这个环，因为你不想在肝细胞中表达这个“心脏基因”。.

00;16;51;16 – 00;16;58;10
杰西
所以是的，这其中包含一部分。这是真的。我们也可以看到，在许多不同的细胞类型中，还有其他一些部分实际上得到了相当好的保留。.

00;16;58;13 – 00;17;02;25
妮可
当然。我的意思是，我们所有的细胞在所有细胞中都必须做一些类似的事情。.

00;17;02;26 – 00;17;29;11
杰西
是的。所以这实际上是我们发现的其中一件事，那时我还在读研究生，我们基本上在绘制基因组的组织图，我们可以识别出特定的模式，即你的基因组中会有一段区域，看起来有大量的基因和调控元件在近距离物理空间内，然后是一个相邻的区域，其中有大量的元件在近距离物理空间内。.

00;17;29;13 – 00;17;49;11
杰西
但这两者在某种程度上会相互分离。所以我们称之为域，或者我们称之为拓扑相关的域。这几乎就像一个社区。就像你一天会见到谁，你会和谁互动一样。而且在大多数情况下，我们可以看到，在不同的细胞类型之间，很多这样的域模式都得到了相当好的保留。.

00;17;49;13 – 00;18;07;26
杰西
虽然它们有时会发生根本性变化，但存在很大的相似性。但在此之中，我认为你可以看到从一种细胞类型到另一种细胞类型有更多动态的变化。我认为这些变化对于调节基因开启或关闭时的特定效应更为重要。.

00;18;07;26 – 00;18;10;23
杰西
你在这形成的循环中存在这些差异。.

00;18;10;24 – 00;18;31;01
妮可
好的，好的。从细胞到细胞，它具有相似的城市组织，相似的社区。但同样，街道和事物总会有细微差别。是的，那是从一种细胞类型到另一种细胞类型。您说在不同个体之间，这在很大程度上看起来相似，尽管如此。当它不一样时会发生什么。.

00;18;31;07 – 00;18;53;12
杰西
是的。所以我的意思是，最明显的不符合这种情况的例子是在癌症基因组的背景下，因为在癌症中，你会开始出现突变，这些突变不仅仅是将一个碱基改变成另一个碱基，它们实际上会打断整个染色体，然后以一种不能反映其他所有细胞类型情况的方式将它们重新连接起来。.

00;18;53;12 – 00;19;28;08
杰西
癌细胞的染色体看起来就像一套正常染色体的马赛克。由于你实际上是在破坏 DNA 并对其进行重组，因此几乎可以说是，它必然会改变染色体的折叠方式。由于我基本上是做排序工作的，所以实验室的一个主要焦点是弄清楚，这些会断裂和重组染色体的突变，是如何实际改变染色体折叠的，以及这如何导致不适当的表达，以及为什么这可能有助于癌细胞变成癌细胞。.

00;19;28;10 – 00;19;49;04
妮可
如果某个人的基因发生突变，以特定的方式破坏了 DNA，然后又以异常的方式重排，那么这些调控元件就不会向它们通常会调控的基因折叠。这就出现了一种奇怪的不匹配。我明白了。那么这会导致什么问题。.

00;19;49;04 – 00;19;52;26
妮可
那它又是如何直接导致癌症的呢？是啊。.

00;19;52;26 – 00;20;15;08
杰西
因此，淋巴瘤是人们最早认识到的能够发生这类重排的病例之一，在这种情况下，一个调控元件现在靠近了一个在进化过程中它本来看不到的基因，并且它现在在驱动这个基因的表达。淋巴瘤是免疫系统的癌症。它们可以是起源于 B 细胞，也可以是起源于 T 细胞。.

00;20;15;11 – 00;20;21;11
杰西
因此，B 细胞是您免疫系统中产生抗体以应对感染的细胞。.

00;20;21;14 – 00;20;22;03
妮可

00;20;22;06 – 00;20;45;05
杰西
在这些淋巴瘤中，DNA重排非常普遍，DNA中编码抗体基因的区域，以及通常会告诉抗体“嘿，我们需要大量产生抗体，因为这是我们B细胞的职责。我们需要对抗感染等等。”的调控序列，都会发生这种重排。.

00;20;45;07 – 00;21;13;15
杰西
这些调控元件基本上是断裂并被交换，并基本上被放置在可能调控细胞生长的基因附近。因此，其想法是细胞认为它正试图从这些调控元件向基因发送一个信号，说“让我们制造大量抗体”。但实际上，它发送的信号是从这些调控元件到一个现在告诉细胞失控生长的基因。.

00;21;13;17 – 00;21;14;10
妮可
是的。.

00;21;14;12 – 00;21;30;15
杰西
所以，你本质上重新排列了这个，现在就允许这种不适当的交流发生，而且这确实有点像，至少在这些淋巴瘤类型中，确实是V或者导致这些癌变成癌症的一个原因。.

00;21;30;15 – 00;21;49;24
妮可
那么在这种情况下，B细胞识别到的那个细胞，你知道，某种病原体，它要想制造抗体。它认为它在指示这个调控元件去制造抗体。但是通过激发这个调控元件，因为它现在处于错误的位置，它不是在指示抗体基因去运作。它是在指示细胞生长基因去运作。.

00;21;49;24 – 00;21;59;28
妮可
于是B细胞就意外地变成癌细胞。是的，好的。这很糟糕。然后。.

00;22;00;03 – 00;22;23;26
妮可
在您的实验室中，您会从组织中获得的基因组序列开始。您对实验室感兴趣的或来自公开患者数据库的基因组序列。然后，您使用这些计算工具来识别基因组序列和结构中的这些模式。您的主要问题是什么？或者，您实验室的主要目标是什么？.

00;22;23;29 – 00;23;00;22
杰西
是的。所以一个是在你了解了这些调控序列驱动了它们本不应驱动的基因的规则后，在许多情况下，这些可以被认为是驱动肿瘤生长的因果突变或必需突变。这就提供了一些不同的机会。其中一个机会是，如果你知道哪些事件对某个个体来说是真正重要的，并且你可能有一种可以用来靶向该基因的药物，那么这就是一个可以考虑的个性化医疗策略的机会。.

00;23;00;24 – 00;23;37;11
杰西
另一方面，考虑到你知道，基因突变实际上导致这种改变的表达模式是相当罕见的。我们非常想了解，究竟是什么样的生物物理机制导致了这种不恰当的通讯发生，因为在我看来，这将是关于在癌症研究中开发疗法的一个非常有趣或富有成效的方向。如果你能够基本上消除这种不恰当通讯的发生，那么这将比影响正常细胞的表达和生长更具选择性，因为这是一种影响癌细胞的表达和生长的方式，而不是正常细胞。

00;23;37;11 – 00;23;38;05
杰西
出卖身体.

00;23;38;06 – 00;24;06;00
妮可
所以，我可以理解，因为对个人及其肿瘤进行基因分析越来越普遍。但是，从这些序列中并不总是清楚会产生什么结果，到底哪里会出问题。所以你们在开发这种计算模型或计算工具，来弄清楚规则是什么。然后，在那些情况下，具体会发生什么，以及如何利用这些信息来理解这个人的癌症，以及如何才能最好地治疗这个人。.

00;24;06;02 – 00;24;13;03
杰西
我是说，那就是对的。那就是梦想。.

00;24;13;05 – 00;24;24;13
妮可
我想再次强调一下。你最近被评为皮尤生物医学学者。你能给我们介绍一下这项荣誉吗？这对你和你的实验室意味着什么？

00;24;24;16 – 00;24;34;21
杰西
是的，PUE被认为是颁给年轻或初级教职人员的荣誉奖项。所以，在某种程度上，获得这样的荣誉是很棒的。.

00;24;34;24 – 00;24;37;06
妮可
当然，这是件大事。是的。.

00;24;37;09 – 00;24;53;04
杰西
克里斯蒂·塔彭实际上是教区的一位助手，他们称之为教区助理，所以，你知道，人们说他们喜欢你过去所做的工作，以及你现在和将来打算做的事情，这真的很棒。我也认为，你知道，这为实验室提供了支持，这也很棒。.

00;24;53;04 – 00;25;22;10
杰西
并且，我们确实希望利用一些支持来实际开始开发系统，以更大规模地测试这些我们能够看到的突变效应。所以我想，也许可以给出多一点背景。我们使用CRISPR-Cas9基因组编辑技术来引入一些染色体断裂和重排，但基本上一次只能做一个这样的事件。.

00;25;22;10 – 00;25;31;02
杰西
所以这很有挑战性。制造任何一种细胞系都需要几个月的时间。所以，如果你想制造很多来研究很多不同的基因，那将花费大量时间。.

00;25;31;05 – 00;25;41;05
妮可
所以这又是一个，你，你正在引入一个突变来观察它会如何影响基因组。好的。明白了。是的。所以一个一个地进行会很慢。.

00;25;41;08 – 00;25;57;11
杰西
是的。因此，我认为我们真正想要努力实现的目标之一是找到实现这一目标的方法，例如以更高的吞吐量，并能够同时引入越来越多的突变，以便我们能够真正开始理解我们在癌症基因组中看到的这些不同的超表达模式。.

00;25;57;13 – 00;26;21;10
妮可
所以，与其仅仅等待获得碰巧具有不同突变的患者样本，然后利用这些样本来了解正在发生的事情，不如说你可以自己调整系统，比如不断制造这些小的断裂或突变，并观察基因组和基因表达如何响应。你收集的这些信息越多，就能构建出更好的模型。.

00;26;21;10 – 00;26;53;29
杰西
是的。是的。我的意思是，我认为那是，也最终是，你知道，如果你在观察，比如说，一个病人身上的肿瘤，你可以看到突变在哪里，你可以看到哪些基因在表达。而且我认为有一些技巧可以用来尝试将它们相互关联起来。但从，你知道，真正因果关系的角度来看，比如能够真正地在实验室的细胞中从头引入突变，是明确说明后果或效果是什么的最清晰的方法。.

00;26;54;01 – 00;27;13;28
杰西
是的。这实际上是我们一直在努力开发的许多预测模型真正关注的地方，即如果我们实际设计这些事件，我们是否可以预测其结果，例如哪些基因会改变，它们是否会改变，并真正以此作为一种系统来学习系统的基本知识，然后也作为预测建模的工具。.

00;27;13;28 – 00;27;38;06
妮可
所以，你对这个系统玩得越多，开始理解它的规则，并用你的模型来定义它的规则，然后你就会在拥有一个新的突变案例时，对这种语言和逻辑有足够的了解，从而能够预测一个新的突变会如何改变结构、改变基因表达、改变细胞功能，并可能导致疾病或不导致疾病。.

00;27;38;08 – 00;27;45;01
妮可
是的，我明白了。那么，你认为在未来五年、十年、十五年内，这将会走向何方？.

00;27;45;03 – 00;28;05;29
杰西
我的意思是，我认为如果我们能够真正提高产生这类突变的能力和吞吐量，以便我们能够扩展它来进行预测，我认为这将是一个非常重要的方式。我认为从思考这些预测模型的角度来看，实际上非常有帮助的另一件事是深度学习和人工智能类方法。.

00;28;06;01 – 00;28;26;13
杰西
在过去几年里，出现了一些非常非常酷的论文，我们曾用它们来预测基因组序列的折叠。因此，如果你知道肿瘤全基因组测序可能产生的突变模式，你就可以开始推断由此产生的三个维度结构变化。.

00;28;26;15 – 00;28;43;00
杰西
所以，事实上，我认为，你知道，这些类型的人工智能方法在未来也将对理解这些影响非常强大。而且。.

00;28;43;02 – 00;28;52;04
妮可
我知道你们和Soc2的一些人有合作。那么你们在其中如何使用这些工具？嗯，您知道，将计算模型应用于其他问题。.

00;28;52;04 – 00;29;13;09
杰西
我认为很多问题源于我们感兴趣的许多事情都非常根本。这涉及到你的基因组在空间中是如何组织的，以及这使得基因组中的不同元素如何进行交流并建立功能性关系。所以我觉得，你知道，这也是我来到索尔克研究所（Salk）的一个重要原因，或者说为什么我觉得在这里学习会很有趣和有意义。.

00;29;13;09 – 00;29;44;07
杰西
作为一个研究所，我可以说，科学多样性相当可观。在那里，有人从事植物生物学研究，有人从事神经科学，有人从事癌症生物学。从我们感兴趣的工具和问题来看，它们可以广泛应用于各种不同的情境。因此，我们与张老师的实验室有过合作，研究T细胞，以及基因组组织在不同T细胞类别中如何差异化，以及这可能与T细胞的哪些不同功能状态有关。.

00;29;44;09 – 00;30;08;29
杰西
我们与Joe Ecker 合作，研究基因组组织和脑细胞，以及它们在不同类型的脑细胞、神经元与非神经元细胞之间的差异。我们还与Julie Lau 合作，研究基因组组织和植物，我认为这非常有趣，部分原因在于植物的这些元素模式与众不同。.

00;30;08;29 – 00;30;26;26
杰西
现在越来越远离调节基因。所以它们实际上将许多调控元件保留在附近。但是，我们确实看到一些实例，其中会发生远程通信，并试图理解为什么会发生这种情况以及这到底允许细胞做什么。.

00;30;26;29 – 00;30;55;11
妮可
没错。因为其他科学家可能遇到了一个突变，但他们并不真正理解它如何违反了这些基因组规则。因此，你可以利用计算方法更好地理解这些规则。然后，你可以将这些工具、方法以及你的思维方式应用于各种问题，并帮助他们理解在神经元、免疫细胞甚至植物中的结果。.

00;30;55;11 – 00;31;14;12
妮可
这很酷。是啊，是啊，我们很期待看到你这样做。所以如果你在听，想了解更多关于杰西·迪克森的工作，请访问索尔克研究所网站 Salk Edu。是的，请关注《索尔克内幕》杂志的未来几期，我们可能会学到更多关于他的工作。再次感谢你，杰西，与我们聊天，也感谢大家的收听。.

00;31;14;19 – 00;31;15;23
妮可
下次见。.

00;31;15;25 – 00;31;31;25
杰西
谢谢你邀请我。.

00;31;31;27 – 00;32;02;14
声乐
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