A octopamina (OA) é uma importante amina biogênica no sistema nervoso de invertebrados e é frequentemente considerada um análogo funcional da noradrenalina dos vertebrados. Juntamente com seu precursor imediato, a tiramina (TA), a OA influencia diversos processos fisiológicos e comportamentais, incluindo o processamento sensorial e o comportamento social. No entanto, a compreensão da base neural de sua multifuncionalidade tem sido limitada pelo acesso genético restrito a tipos específicos de neurônios OA/TA. Aqui, apresentamos um conjunto selecionado de linhagens transgênicas que fornecem acesso seletivo a quase todos os tipos de células OA/TA de longo alcance no cérebro da mosca-das-frutas comum (Mosca-das-frutas). Usando essas ferramentas, mapeamos padrões de inervação específicos de cada tipo celular, comparamos a neuroanatomia de machos e fêmeas e cruzamos os dados dos tipos de neurônios identificados com conjuntos de dados de conectoma obtidos por microscopia eletrônica. Como prova de princípio, mostramos que diferentes tipos de neurônios OA/TA que projetam para o lobo óptico modulam diferencialmente comportamentos guiados visualmente e identificamos um novo tipo de célula OA/TA que suprime a agressão em ambos os sexos. Este recurso estabelece uma base prática e conceitual para a análise da função do circuito OA/TA com resolução de tipo celular e permite a integração direta de genética, anatomia e conectômica para estudos da organização de circuitos neuromoduladores.

O conflito social é um desafio fundamental para todos os animais e determina o acesso a recursos essenciais como parceiros e alimento. A teoria evolutiva dos jogos prevê que a seleção natural deve gerar estratégias competitivas que equilibrem os benefícios e os custos do conflito social. No entanto, ainda não está claro se tais estratégias estão incorporadas nos circuitos neurais que regulam a agressão. Aqui, identificamos um circuito neural que regula a decisão de fugir durante lutas em machos e mostramos que o início da derrota é governado por uma estratégia probabilística prevista pela teoria evolutiva dos jogos. Esse mecanismo surge da inibição dos neurônios Tk-GAL4, que promovem a excitação agressiva em machos. A inibição é mediada por um circuito do corpo de cogumelo envolvendo neurônios dopaminérgicos PPL1 e neurônios de saída do corpo de cogumelo V2, ambos classicamente associados à aprendizagem aversiva. O silenciamento desse circuito interrompe o início da derrota, enquanto sua ativação induz uma derrota rápida. Por outro lado, a ativação dos neurônios dopaminérgicos PAM, responsáveis ​​pela codificação da recompensa, promove a vitória, revelando um papel duplo da dopamina na formação da dinâmica da disputa. Finalmente, descobrimos que variáveis ​​de estado internas, como fome e motivação, alteram a distribuição de probabilidade do início da derrota, o que está de acordo com as previsões da teoria dos jogos sobre como a recompensa modula a persistência na luta. Em conjunto, nossos resultados fornecem evidências diretas de que estratégias evolutivas baseadas em recompensa, há muito descritas pela teoria dos jogos, são implementadas como computações em nível de circuito que regulam a agressão.

O sono é um comportamento contínuo ao longo da vida, mas suas características e funções evoluem notavelmente com o desenvolvimento. Assim como em mamíferos, o sono na fase inicial da vida difere do sono na fase adulta, mas não se sabe se mecanismos distintos de regulação do sono são responsáveis ​​por essas mudanças. Aqui, identificamos populações distintas de neurônios octopaminérgicos (OA) que promovem o estado de alerta em larvas e moscas adultas, revelando, assim, uma mudança no desenvolvimento da arquitetura do circuito sono-vigília. Dos oito neurônios OA presentes na zona subesofágica (ZSE) do sistema nervoso em ambos os estágios da vida, subconjuntos dedicados e não sobrepostos impulsionam o estado de alerta em larvas e adultos. Análises morfológicas e conectômicas mostram que os neurônios OA responsáveis ​​pelo estado de alerta em larvas projetam-se principalmente para o cordão nervoso ventral e não recebem aferências sensoriais significativas, sugerindo uma lógica de circuito otimizada para o estado de alerta intrínseco durante o desenvolvimento inicial. Em contraste, os neurônios OA responsáveis ​​pelo estado de alerta em adultos têm como alvo regiões cerebrais superiores envolvidas na cognição e recebem aferências sensoriais multimodais ricas, sustentando a vigília em resposta a estímulos ambientais. Essas descobertas destacam uma transição no desenvolvimento dos circuitos de excitação que reflete as mudanças nas demandas ecológicas, com sistemas juvenis organizados para priorizar o crescimento e a alimentação, isolados de perturbações sensoriais, e sistemas maduros que suportam comportamentos guiados por estímulos sensoriais. Nossos resultados apoiam um modelo de regulação do sono como um processo dinâmico durante o desenvolvimento, no qual neuromoduladores compartilhados, como o ácido oleico (OA), operam por meio de substratos celulares distintos, adaptados às prioridades comportamentais específicas de cada fase da vida.

O isolamento social crônico altera o comportamento entre espécies animais. Organismos modelo genético, como camundongos e moscas, fornecem insights cruciais sobre os efeitos moleculares e fisiológicos do isolamento social em células e circuitos cerebrais. Aqui, revisamos comparativamente descobertas recentes sobre a função de neuropeptídeos conservados no isolamento social em camundongos e moscas. Funções análogas de três classes de neuropeptídeos - taquicininas, colecistocininas e neuropeptídeos Y/F - nos dois organismos modelo, sugerem que essas moléculas podem estar envolvidas na modulação de mudanças comportamentais induzidas pelo isolamento social em uma gama mais ampla de espécies, incluindo humanos. Abordagens comparativas armadas com ferramentas para dissecar a função neuropeptidérgica podem levar a uma compreensão integrada dos impactos do isolamento social em circuitos cerebrais e comportamento.

Os neuropeptídeos influenciam o comportamento animal por meio de mecanismos moleculares e celulares complexos, cujos efeitos fisiológicos e comportamentais são difíceis de prever apenas pela conectividade sináptica. Muitos neuropeptídeos podem ativar múltiplos receptores, cuja afinidade de ligante e cascatas de sinalização a jusante são frequentemente diferentes umas das outras. Embora saibamos que as diversas características farmacológicas dos receptores de neuropeptídeos formam a base de efeitos neuromodulatórios únicos em células distintas a jusante, ainda não está claro exatamente como diferentes receptores moldam os padrões de atividade a jusante desencadeados por uma única fonte de neuropeptídeo neuronal. Aqui, descobrimos dois alvos a jusante separados que são modulados diferencialmente pela taquiquinina, um neuropeptídeo promotor de agressão em Taquiquinina de um único tipo neuronal específico do sexo masculino recruta dois grupos separados de neurônios a jusante. Um grupo a jusante, conectado sinapticamente aos neurônios taquicinérgicos, expressa o receptor e é necessário para a agressão. Aqui, a taquiquinina suporta a transmissão sináptica excitatória colinérgica entre os neurônios taquicinérgicos e a jusante. O outro grupo a jusante expressa o receptor e é recrutado principalmente quando a taquiquinina é superexpressa nos neurônios de origem. Padrões de atividade diferenciais nos dois grupos de neurônios a jusante correlacionam-se com os níveis de agressão masculina desencadeados pelos neurônios taquicinérgicos. Essas descobertas destacam como a quantidade de neuropeptídeo liberada de um pequeno número de neurônios pode remodelar os padrões de atividade de várias populações neuronais a jusante. Nossos resultados estabelecem a base para futuras investigações sobre o mecanismo neurofisiológico pelo qual um neuropeptídeo controla comportamentos complexos. Os neuropeptídeos controlam uma variedade de comportamentos inatos, incluindo comportamentos sociais, tanto em animais quanto em humanos. Ao contrário dos neurotransmissores de ação rápida, os neuropeptídeos podem provocar respostas fisiológicas distintas em diferentes neurônios a jusante. Como tais efeitos fisiológicos diversos coordenam interações sociais complexas permanece desconhecido. Este estudo revela o primeiro exemplo de um neuropeptídeo de uma única fonte neuronal provocando respostas fisiológicas distintas em vários neurônios a jusante que expressam diferentes receptores de neuropeptídeos. Compreender o motivo único da modulação neuropeptidérgica, que pode não ser facilmente previsto a partir de um mapa de conectividade sináptica, pode ajudar a elucidar como os neuropeptídeos orquestram comportamentos complexos modulando vários neurônios-alvo simultaneamente.

A agressão é um comportamento social etologicamente importante, mas a agressão excessiva pode ser prejudicial ao condicionamento físico. Experiências sociais entre indivíduos da mesma espécie reduzem a agressão em muitas espécies, cujo mecanismo é amplamente desconhecido. Descobrimos que a mutação de perda de função de (), um homólogo de genes de translocação mielóide de vertebrados (MTGs), aumentou a agressividade apenas em moscas socialmente experientes e que isso pode ser revertido pela expressão neuronal de MTGs humanos. Uma subpopulação de neurônios octopaminérgicos/tiraminérgicos rotulados por foi especificamente necessária para essa supressão de agressão dependente da experiência social, tanto em homens quanto em mulheres. A análise transcriptômica específica do tipo de célula desses neurônios revelou genes controladores de agressão que provavelmente estão a jusante de . Nossos resultados ilustram os mecanismos genéticos e neuronais pelos quais o sistema nervoso suprime a agressão de maneira dependente da experiência social, um processo pouco compreendido e considerado importante para manter a aptidão dos animais.

A quantificação automatizada do comportamento é cada vez mais prevalente na pesquisa em neurociência. Os julgamentos humanos podem influenciar a classificação de comportamento baseada em aprendizado de máquina em várias etapas do processo, para abordagens supervisionadas e não supervisionadas. Essas etapas incluem o design do algoritmo para aprendizado de máquina, os métodos usados ​​para rastreamento de animais, a escolha das imagens de treinamento e o benchmarking dos resultados da classificação. No entanto, como essas escolhas de design contribuem para a interpretação de classificações comportamentais automatizadas não foi amplamente caracterizada. Aqui, quantificamos os efeitos das escolhas do experimentador nas saídas de classificadores automatizados de comportamentos sociais de Drosophila. Os comportamentos de Drosophila contêm um grau considerável de variabilidade, o que se refletiu nos níveis de confiança associados às classificações humanas e de computador. Descobrimos que uma diversidade de combinações de sexo e recursos de rastreamento era importante para um desempenho robusto dos classificadores automatizados. Em particular, os recursos relativos à posição relativa das moscas continham informações úteis para treinar um algoritmo de aprendizado de máquina. Essas observações lançam luz sobre a importância da influência humana nos algoritmos de rastreamento, na seleção de imagens de treinamento e na qualidade das imagens de amostra anotadas usadas para avaliar o desempenho de um classificador (a 'verdade básica'). A avaliação desses fatores é necessária para que os pesquisadores interpretem com precisão os dados comportamentais quantificados por um algoritmo de aprendizado de máquina e melhorem ainda mais as classificações automatizadas.

Para um acasalamento bem-sucedido, um animal macho deve executar comportamentos de corte eficazes em relação a um sexo-alvo receptivo, que é a fêmea. Se a capacidade de execução do namoro e a regulação positiva do namoro em relação às fêmeas são especificadas por meio de vias genéticas determinantes do sexo separáveis, permanece sem caracterização. Aqui, descobrimos que um dos dois genes determinantes do sexo, (), especifica um componente neuronal específico do macho que serve como um mecanismo de execução para o comportamento de corte, enquanto () é necessário para melhorar o comportamento de corte em relação às fêmeas. O mecanismo de execução de namoro dependente inclui uma subclasse específica dentro de um cluster neuronal que co-expressa e . Este cluster contém pelo menos outra subclasse que é especificada cooperativamente por e . Embora essas populações neuronais também possam promover comportamento agressivo em relação a moscas machos, essa capacidade requer mecanismos dependentes de -. Nossos resultados revelam como os genes determinantes do sexo especificam a capacidade de execução e o aprimoramento específico da fêmea do comportamento de corte por meio de mecanismos neurogenéticos separáveis, mas cooperativos.

O comportamento agressivo entre machos é um comportamento sexualmente dimórfico proeminente. Portanto, os circuitos neurais subjacentes ao comportamento agressivo provavelmente estão sob o controle de genes que determinam o sexo. No entanto, o mecanismo neurogenético que gera o comportamento agressivo específico do sexo permanece amplamente desconhecido. Aqui, descobrimos que uma classe neuronal especificada por um dos genes determinantes do sexo, (), pertence ao circuito neural que gera o comportamento agressivo do tipo masculino. Essa classe neuronal pode promover comportamento agressivo independente de outro gene determinante do sexo, (), embora esteja envolvida em garantir que o comportamento agressivo seja realizado apenas em relação aos machos. Também descobrimos que três isoformas com diferentes domínios de ligação ao DNA mostram uma divisão de trabalho nos comportamentos agressivos masculinos. Um papel dominante na especificação do comportamento agressivo específico do sexo pode enfatizar um mecanismo genético que permite que o comportamento agressivo do tipo masculino evolua, pelo menos parcialmente, independentemente do comportamento de corte, que está sob diferentes pressões seletivas.

A importância do sexo como variável biológica está sendo reconhecida por um número cada vez maior de pesquisadores, inclusive os que o utilizam como organismo modelo. As diferenças entre os dois sexos não se limitam a comportamentos reprodutivos bem conhecidos, mas incluem outros comportamentos e características fisiológicas consideradas "comuns" a ambos os sexos. É possível categorizar os dimorfismos sexuais em diferenças "qualitativas" e "quantitativas", e esta revisão enfoca os avanços recentes na elucidação da base genética e neurofisiológica das diferenças sexuais qualitativas e quantitativas no comportamento. Enquanto os comportamentos específicos do sexo são frequentemente mediados por circuitos neurais sexualmente dimórficos, o dimorfismo sexual quantitativo é causado pela modulação específica do sexo de um substrato neuronal comum.

Nesta revisão, discuto o conhecimento atual e questões pendentes sobre os neuromoduladores que influenciam o comportamento agressivo da mosca-das-frutas Drosophila melanogaster. Primeiro, apresento evidências de que a Drosophila troca informações durante uma interação agonística e escolhe as ações apropriadas com base nessas informações. Em seguida, discuto a influência de várias aminas biogênicas e neuropeptídeos no comportamento agressivo. Uma característica marcante da neuromodulação é que ela pode configurar um circuito neural dinamicamente, permitindo que um circuito gere múltiplos resultados. Sugiro um efeito consensual de cada molécula neuromoduladora na agressão de Drosophila, bem como efeitos de proteínas receptoras quando dados relevantes estiverem disponíveis. Por fim, considero a neuromodulação no contexto de escolhas estratégicas de ação durante interações agonísticas. Os componentes genéticos dos sistemas neuromoduladores são altamente conservados entre os animais, sugerindo que os mecanismos moleculares e celulares que controlam a agressão da Drosophila podem lançar luz sobre os princípios neurais que governam a escolha da ação durante as interações sociais.

As interações sociais, como um encontro agressivo entre dois machos da mesma espécie ou um encontro de acasalamento entre um macho e uma fêmea, geralmente progridem de uma fase inicial apetitiva ou motivacional para uma fase final de consumação. Essa progressão envolve tanto mudanças na intensidade do estado interno de excitação ou motivação dos animais quanto mudanças sequenciais em seu comportamento. Como esses estados internos e sua intensidade crescente são codificados no cérebro? Essa escalada conduz a progressão da fase apetitiva/motivacional para a fase consumatória de uma interação social e, em caso afirmativo, como os comportamentos apropriados são escolhidos durante essa progressão? Trabalhos recentes sobre comportamentos sociais em moscas e camundongos sugerem possíveis maneiras pelas quais as mudanças na intensidade do estado interno durante um encontro social podem ser codificadas e acopladas a decisões comportamentais apropriadas em fases apropriadas da interação. Esses estudos podem ter relevância para entender como os estados emocionais influenciam as decisões comportamentais cognitivas em níveis mais altos de função cerebral.

Os machos da maioria das espécies são mais agressivos que as fêmeas, mas os mecanismos neurais subjacentes a esse dimorfismo não são claros. Aqui, identificamos um neurônio e um gene que controlam o alto nível de agressividade característico dos machos de Drosophila melanogaster. Os machos, mas não as fêmeas, contêm um pequeno grupo de neurônios FruM(+) que expressam o neuropeptídeo taquiquinina (Tk). A ativação e o silenciamento desses neurônios aumentaram e diminuíram, respectivamente, a agressão entre machos sem afetar o comportamento de cortejo entre machos. Mutações em Tk e em um receptor candidato, Takr86C, suprimiram o efeito da ativação neuronal, enquanto a superexpressão de Tk o potencializou. A ativação do neurônio Tk superou a agressividade reduzida causada pela eliminação de uma variedade de pistas sensoriais ou contextuais, sugerindo que promove excitação ou motivação agressiva. A taquiquinina/Substância P tem sido implicada na agressão em mamíferos, incluindo humanos. Assim, a maior agressividade dos machos de Drosophila reflete a expressão sexualmente dimórfica de um neuropeptídeo que controla os comportamentos agonísticos ao longo da filogenia.

A maioria dos odores é percebida como tendo a mesma qualidade em uma ampla faixa de concentração, mas os mecanismos neurais que permitem a percepção olfativa invariante à concentração são desconhecidos. Nas larvas da mosca do vinagre Drosophila melanogaster, os odores são detectados por uma série de 25 receptores olfativos expressos em 21 neurônios sensoriais olfativos (OSNs). Investigamos como subconjuntos de OSNs larvais com propriedades de resposta sobrepostas, mas distintas, cooperam para mediar a percepção de um determinado odor em uma variedade de concentrações.

O olfato é geralmente considerado crítico para a sobrevivência, porque esse sentido permite que os animais detectem alimentos e sinais de feromônios. Embora a capacidade de detectar feromônios sexuais [1, 2, 3] seja provavelmente importante para os insetos, a contribuição da detecção de odores gerais para a sobrevivência é desconhecida. Investigamos até que ponto o sistema olfativo confere uma vantagem de sobrevivência às larvas de Drosophila em busca de alimento sob condições de recursos limitados e competição de outras larvas.

Acredita-se que os receptores olfativos (ORs) atuem de maneira combinatória, na qual a identidade do odor é codificada pela ativação de um subconjunto de ORs e os neurônios sensoriais olfativos (OSNs) que os expressam. A extensão em que um único OR contribui para o comportamento de quimiotaxia não é conhecida. Investigamos esta questão em larvas de Drosophila, que representam um poderoso sistema genético para analisar a contribuição de OSNs individuais para a codificação de odores.