Publicaties

PUBLICATIES 2025

Virlogeux, A., Bollu, T., Ren, X., Palma, AM, Goulding, MD De kernen in de dorsale kolom coderen en verzenden de netwerkkenmerken van mechanische allodynie. (2025) Cell Reports 44(9):116248. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116248

+ samenvatting uitvouwen

Esparza-Moltó, PB, Goswami, AV, Bozkurt, S., Münch, C., Newman, LE, Moyzis, AG, Rojas, GR, Guan, D., Jones, JR, Gage, FH, Shadel, GS ROS-afhankelijke lokalisatie van glycolytische enzymen in mitochondriën. (2025) Redox biol. 86:103812. DOI: 10.1016/j.redox.2025.103812

+ samenvatting uitvouwen

Mitochondriale reactieve zuurstofsoorten (mtROS) reguleren cellulaire signaalroutes, maar veroorzaken ook oxidatieve stress wanneer ze gedereguleerd worden tijdens veroudering en pathologische aandoeningen zoals neurodegeneratieve ziekten. De dynamische herverdeling van eiwitten tussen cellulaire compartimenten is een veelgebruikt mechanisme om hun stabiliteit en biologische activiteiten te reguleren. Door de BirA∗ biotineligase te richten op het buitenste mitochondriale membraan in HEK293-cellen, identificeerden we eiwitten waarvan de labeling toenam of afnam als reactie op behandeling met menadion, wat consistent is met een dynamische verandering in hun mitochondriale lokalisatie als reactie op verhoogde mtROS-productie. Deze eiwitten vertegenwoordigen potentiële kandidaten voor toekomstig onderzoek naar mitochondriale oxidatieve stresssignalering. Een subset van glycolytische enzymen werd in deze screening gevonden en bevestigd, door middel van mitochondriale fractionering en beeldvorming, dat de lokalisatie naar mitochondriën toenam als reactie op menadion, ondanks dat hun totale abundantie ongewijzigd bleef. Fractioneringstudies met submitochondriale enzymen zijn consistent met de import van een pool van deze enzymen naar de mitochondriale intermembraanruimte. De lokalisatie van glycolytische enzymen naar mitochondriën was ook toegenomen in cellen die onder hypoxie groeiden of die een op mitochondriën gerichte d-aminozuuroxidase tot expressie brachten (omstandigheden die een verhoogde mtROS-productie induceren), en werd onder normale groeiomstandigheden basaal geremd door de mitochondriale antioxidant MnTBAP. Ten slotte hadden primaire fibroblasten van de ziekte van Alzheimer ook glycolytische enzymen die geassocieerd waren met mitochondriën, maar deze werden verminderd door antioxidanten, wat consistent is met een toename van mtROS die hun relatieve verdeling tussen het cytoplasma en de mitochondriën verandert. We vermoeden dat de toegenomen mitochondriale lokalisatie van glycolytische enzymen een adaptieve reactie is op mtROS die de glucosestroom richting de antioxidant pentosefosfaatroute verandert, aparte regulerende pools van mitochondriale metabolieten of nieuwe metabolische circuits creëert, en/of cytoprotectieve of andere adaptieve reacties biedt via nevenfuncties die geen verband houden met hun enzymatische activiteit.

Nakahira, Y., Liu, Q., Deng, X., Sejnowski, TJ, Doyle, JC Diversiteit vermindert componentbeperkingen in sensorimotorische controle. (2025) Neurale berekening.:1-24 DOI: 10.1162/neco.a.24

+ samenvatting uitvouwen

Praturu, A., Sharpee, TO Afstandsgebaseerde logistieke matrixfactorisatie. (2025) Neurale berekening.:1-14 DOI: 10.1162/neco.a.25

+ samenvatting uitvouwen

Calatayud, C., Fernandez-Carasa, I., Spataro, N., Mussolino, C., Richaud-Patin, Y., Faella, A., Fernández-Santiago, R., Ezquerra, M., Courtin, T., Bandres-Ciga, S., Miguez, A., Canals, JM, Chiritoiu, M., Malhotra, V., Garrido, A., Marti, MJ, Tolosa, E., Bosch, E., Cathomen, T., Gage, FH, Raya, A., Consiglio, A. Laagfrequente genetische varianten in GAK verbeteren de Golgi-functie en beschermen tegen de ziekte van Parkinson. (2025) medRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.08.13.25333123

+ samenvatting uitvouwen

Molokanova, E., Zhou, T., Vasupal, P., Cherkas, VP, Narute, P., Ferraz, MSA, Reiss, M., Almenar-Queralt, A., Chaldaiopoulou, G., de Souza, JS, Hemati, H., Downey, F., Olajide, OO, Thörn Perez, C., Puppo, F., Mesci, P., Pfaff, SL, Kireev, D., Muotri, AR, Savchenko, A. Niet-genetische neuromodulatie met opto-elektronische actuatoren van grafeen voor ziektemodellen, stamcelrijping en biohybride robotica. (2025) Nature Communications. 16(1):7499. DOI: 10.1038/s41467-025-62637-6

+ samenvatting uitvouwen

Baek, GH, Kim, D., Son, G., Do, H., Yeon, GB, Lee, MJ, Ji, M., Son, JH, Ju, M., Ahn, I., Kang, CS, Lee, H., Choi, S., Suh, JM, Seo, J., Gage, FH, Paik, MJ, Park, Y., Kim, DS, Han, J. Differentiële effecten van lithium op metabole disfuncties in astrocyten afkomstig van patiënten met een bipolaire stoornis. (2025) Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-025-03176-w

+ samenvatting uitvouwen

Metabole veranderingen zijn waargenomen in de hersenen van patiënten met een bipolaire stoornis (BD), een neuropsychiatrische aandoening die gekenmerkt wordt door afwisselende episodes van manie en depressie. De specifieke bijdrage van gliacellen aan deze metabole veranderingen blijft echter grotendeels onbekend. Hier onderzoeken we de metabole kenmerken van geïnduceerde astrocyten (iAstrocyten) afkomstig van geïnduceerde pluripotente stamcellen van BD-patiënten – geclassificeerd op basis van lithiumresponsiviteit – en gezonde controles. Transcriptoomanalyses toonden een ontregelde expressie van genen geassocieerd met metabole ziekten in BD-iAstrocyten. Vergeleken met controle-iAstrocyten vertoonden BD-iAstrocyten een verminderde mitochondriale ademhaling, verhoogde glycolyse en verhoogde lactaatsecretie, wat wijst op een verminderde mitochondriale functie. Deze defecten werden verder ondersteund door downregulatie van oxidatieve fosforyleringscomplex-eiwitten en verlaagde niveaus van reactieve zuurstofspecies. Opvallend was dat BD-iAstrocyten een aanzienlijke accumulatie van lipidedruppels (LD) vertoonden, mogelijk als gevolg van een verstoorde metabole homeostase. Lithiumbehandeling verlaagde de LD-waarden in lithium-responsieve (Li-R) iAstrocyten, maar slaagde er niet in de mitochondriale ademhaling te herstellen of de lactaatsecretie te normaliseren. In co-cultuur met humane neuronen vertoonden lithium-niet-responsieve (Li-NR) iAstrocyten een verhoogde opname van neuron-afgeleide lipiden en een selectieve toename van neuronale prikkelbaarheid. Metabolomische profilering onthulde verschillende metabolietkenmerken tussen Li-R en Li-NR iAstrocyten, wat suggereert dat lithiumresponsiviteit een belangrijke as is van metabole heterogeniteit. Samen identificeren onze bevindingen astrocytspecifieke metabole disfunctie als een kenmerk van BD en onthullen ze uiteenlopende rollen van Li-R en Li-NR iAstrocyten bij het moduleren van neuronale functie. LD-accumulatie in Li-NR iAstrocyten kan dienen als een functionele indicator voor geneesmiddelenscreening om alternatieve behandelingen te identificeren voor patiënten die niet reageren op lithium.

Da Silva, I.I.N., Ramirez, D., Parylak, S.L., Wallace, L.A., Tucker, J.K., Erberich, J.M., Katariya, R., McDonald, A.H., Gallina, I.S., Tucker, A.L., Burgado, J., Jaeger, B.N., Barron, J.J., Pratt, J.M., Pena, M., Racha, V., Lim, C.K., Fernandes, S., Benassi, S., Randolph-Moore, L., Vadodaria, K.C., Marchetto, M.C., Allen, N.J., Gage, F.H. Remming van CK2 onderdrukt gliale ontstekingen in de hersenen. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.08.05.668554

+ samenvatting uitvouwen

Kang, SJ, Liu, S., Kim, JH, Kim, DI, Oh, TG, Peng, J., Ye, M., Lee, KF, Evans, RM, Goulding, M., Han, S. Thalamische CGRP-neuronen definiëren een spinothalamische route voor affectieve pijn. (2025) Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 122(28):e2505889122. DOI: 10.1073/pnas.2505889122

+ samenvatting uitvouwen

Moreira, JPC, Carvalho, VR, Mendes, EMAM, Fallah, A., Sejnowski, TJ, Lainscsek, C., Comstock, L. Een open-access EEG-dataset voor spraakdecodering: onderzoek naar de rol van articulatie en coarticulatie. (2025) Wetenschappelijk gegevens. 12(1):1017. DOI: 10.1038/s41597-025-05187-2

+ samenvatting uitvouwen

Yao, M., Nagamori, A., Campos Maçãs, S., Azim, E., Sharpee, T., Goulding, M., Golomb, D., Gatto, G. Het spinale premotorische netwerk dat de afwisseling van flexoren en extensoren aanstuurt. (2025) Cell Reports 44(6):115845. DOI: 10.1016/j.celrep.2025.115845

+ samenvatting uitvouwen

Rowekamp, RJ, Sharpee, TO Berekeningen die de selectiviteit van neurale kenmerken in alle verwerkingsfasen in stand houden. (2025) PLOS Computationele Biologie. 21(6):e1013075. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1013075

+ samenvatting uitvouwen

Liu, YN, Wang, QW, Lu, SY, Shen, W., Guo, C., Xing, Z., Li, C., Sun, S., Sui, SF, Mi, S., Gage, FH, Yao, J. Een tekort aan synaptotagmin-7 veroorzaakt insulinehypoactiviteit en draagt bij aan gedragsveranderingen bij muizen. (2025) iWetenschap. 28(5):112354. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112354

+ samenvatting uitvouwen

Rusu, I., Cecere, ZT, Hoe, JJ, Quach, KT, Yemini, E., Sharpee, TO, Chalasani, SH Een raamwerk voor het analyseren van de neurale activiteit van C. elegans met behulp van multidimensionale hyperbolische inbedding (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2021.04.09.439242

+ samenvatting uitvouwen

Kirk, LM, Garcia, GC, Hanka, DC, Zatyko, K., Bartol, T., Sejnowski, TJ, Harris, KM Presynaptische blaasjes zorgen voor de membraanverbreding van axonen tijdens LTP. (2025) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2025.04.29.651313

+ samenvatting uitvouwen

Goulding, M., Bollu, T., Büschges, A. Sensorische feedback en de dynamische controle van beweging. (2025) Jaaroverzicht van neurowetenschap. DOI: 10.1146/annurev-neuro-112723-042229

+ samenvatting uitvouwen

Mi, X., Chen, AB, Duarte, D., Carey, E., Taylor, CR, Braaker, PN, Bright, M., Almeida, RG, Lim, JX, Ruetten, VMS, Wang, Y., Wang, M., Zhang, W., Zheng, W., Reitman, ME, Huang, Y., Wang, X., Li, L., Deng, H., Shi, SH, Poskanzer, KE, Lyon, DA, Nimmerjahn, A., Ahrens, MB, Yu, G. Snel, nauwkeurig en veelzijdig data-analyseplatform voor de kwantificering van moleculaire spatiotemporele signalen. (2025) Cel DOI: 10.1016/j.cel.2025.03.012

+ samenvatting uitvouwen

Bartol, TM, Ordyan, M., Sejnowski, TJ, Rangamani, P., Kennedy, MB Een ruimtelijk model van autofosforylering van CaMKII voorspelt dat de levensduur van fosfo-CaMKII na inductie van synaptische plasticiteit aanzienlijk wordt verlengd door CaM-insluiting. (2025) Front Synaptische Neurosci. 17:1547948. DOI: 10.3389/fnsyn.2025.1547948

+ samenvatting uitvouwen

Langetermijnpotentiatie (LTP) is een biochemisch proces dat ten grondslag ligt aan het leren in exciterende glutamaterge synapsen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Een cruciale vroege aanjager van LTP is autofosforylering van het overvloedig aanwezige postsynaptische enzym, Ca/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII). Autofosforylering wordt geïnitieerd door Ca dat door NMDA-receptoren stroomt, geactiveerd door sterke synaptische activiteit. De levensduur ervan wordt uiteindelijk bepaald door de balans tussen de snelheden van autofosforylering en defosforylering door proteïnefosfatase 1 (PP1). Hier hebben we de autofosforylering en defosforylering van CaMKII tijdens synaptische activiteit in een spinesynaps gemodelleerd met behulp van MCell4, een open-source computerprogramma voor het maken van deeltjesgebaseerde stochastische en ruimtelijk realistische modellen van cellulaire microchemie. Het model integreert vier eerdere gedetailleerde modellen van afzonderlijke aspecten van de regulatie van spine-Ca- en CaMKII-activiteit, die elk experimenteel gemeten biochemische parameters bevatten en gevalideerd zijn aan de hand van experimentele gegevens. We valideren het samengestelde model door aan te tonen dat het eerdere experimentele metingen van de effecten van NMDA-receptoractivatie nauwkeurig voorspelt, waaronder een hoge gevoeligheid van de inductie van LTP voor fosfataseactiviteit en persistentie van autofosforylering gedurende een periode van minuten na afloop van synaptische stimulatie. Vervolgens gebruiken we het model om aspecten van het regulatiemechanisme van autofosforylering van CaMKII te onderzoeken die moeilijk te meten zijn. We onderzoeken de effecten van "CaM-trapping", een proces waarbij de affiniteit voor Ca/CaM na autofosforylering enkele honderden malen toeneemt. We constateren dat CaM-trapping het aandeel autogefosforyleerde subeenheden in holo-enzymen na een complexe stimulus niet verhoogt, zoals eerder werd verondersteld. In plaats daarvan kan CaM-trapping de levensduur van autogefosforyleerd CaMKII aanzienlijk verlengen door sterische hindering van defosforylering door proteïnefosfatase 1. De resultaten vormen een motivatie voor experimentele meting van de mate van onderdrukking van defosforylering van CaMKII door gebonden Ca/CaM. Het samengestelde MCell4-model van biochemische effecten van complexe stimuli in synaptische spines is een krachtig nieuw hulpmiddel voor realistische, gedetailleerde ontleding van mechanismen van synaptische plasticiteit.

Tucker, JK, Da Silva, IIN, Gage, FH Scaffold hopping en zijketenmodificatie van een flavone-scaffold leiden tot de ontdekking van krachtige, selectieve CK2A2-remmers met gunstige eigenschappen voor de activiteit van het centrale zenuwstelsel. (2025) Bio-organische en medicinale chemie. 127:118196. DOI: 10.1016/j.bmc.2025.118196

+ samenvatting uitvouwen

Hur, M., Bartol, T., Rangamani, P., Sejnowski, T., Mjolsness, E. Morfodynamiek van de synaptische wervelkolom en de kop op basis van grafiekgrammaticaregels voor actinedynamiek. (2025) ArXiv.

+ samenvatting uitvouwen

Synaptisch leren kent een morfodynamische component, waarbij veranderingen in de grootte van de dendritische (postsynaptische) stekelkop geassocieerd worden met de versterking of verzwakking van de synaptische verbinding tussen twee neuronen, als reactie op de temporele correlatie van lokale presynaptische en postsynaptische signalen. Deze morfologische factoren worden op hun beurt gevormd door de dynamiek van het actine cytoskelet. In dit artikel gebruiken we dynamische grafiekgrammatica's (DGG's) geïmplementeerd in een computeralgebrasysteem om te modelleren hoe netwerken van actinefilamenten dynamisch kunnen groeien of krimpen, waardoor de stekelkop een nieuwe vorm krijgt. Dynamische grafiekgrammatica's (DGG's) bieden een goed gedefinieerde manier om dynamisch veranderende systeemstructuren, zoals een actief cytoskelet weergegeven met dynamische grafieken, te verwerken binnen de niet-evenwichtsstatistische fysica onder de hoofdvergelijking. We laten zien dat DGG's ook biofysische krachten tussen objecten die met grafieken verbonden zijn, op een fijnere tijdschaal kunnen incorporeren, met gespecialiseerde DGG-kinetische regels die voldoen aan biofysische beperkingen van Galileïsche invariantie, behoud van impuls en dissipatie van behouden globale energie. We gebruiken graaf-lokale energiefuncties voor cytoskeletnetwerken die interacteren met membranen, en leiden DGG-regels af van de specialisatie van dissipatieve stochastische dynamiek - onderverdeeld in dissipatieve en thermische ruisregeltypen - tot een wederzijds exclusieve en uitputtende verzameling graaf-lokale buurttypen voor de linkerzijde van de regel. De dissipatieve regels omvatten een stochastische versie van gradiëntafdalingsdynamiek. De thermische ruisregels gebruiken een Gaussische benadering van elke positiecoördinaat om jitterachtige verplaatsingen te bemonsteren. Voor het stekelkopmodel hebben we wiskundige submodellen van de DGG-grammatica ontworpen en geïmplementeerd, waaronder actinenetwerkgroei, niet-evenwichtsstatistische mechanica en filament-membraan mechanische interactie om het herschrijven van graafobjecten te reguleren. We simuleren de opkomende biofysica van vereenvoudigde netwerken van actinepolymeren en hun interacties met membranen. Vanuit biologisch perspectief observeren we de regulerende effecten van drie actinebindende eiwitten (ABP's) op de membraangrootte en vinden we bewijs voor de mechanismen van membraangroei.

Gage, FH In de hersenen van volwassen mensen ontstaan nieuwe neuronen. (2025) Nature Medicine. DOI: 10.1038 / s41591-025-03497-x

Gage, FH Neurogenese bij volwassenen in de menselijke dentate gyrus. (2025) Zeepaardje. 35(1):e23655. DOI: 10.1002/hipo.23655

+ samenvatting uitvouwen

Rungratsamietaweemana, N., Kim, R., Chotibut, T., Sejnowski, TJ Willekeurige ruis bevordert een langzame heterogene synaptische dynamiek die belangrijk is voor een robuuste berekening van het werkgeheugen. (2025) Proceedings van de National Academy of Sciences in de Verenigde Staten van Amerika. 122(3):e2316745122. DOI: 10.1073/pnas.2316745122

+ samenvatting uitvouwen

Cassidy, RM, Macias, AV, Lagos, WN, Ugorji, C., Callaway, EM Complementaire organisatie van muisdriver- en modulatorcortico-thalamo-corticale circuits. (2025) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1167-24.2024

+ samenvatting uitvouwen

Corticocorticale (CC) projecties in het visuele systeem faciliteren hiërarchische verwerking van sensorische informatie. Naast directe CC-verbindingen kunnen indirecte cortico-thalamo-corticale (CTC) paden door de pulvinar nucleus van de thalamus sensorische signalen doorgeven en corticale interacties bemiddelen op basis van gedragseisen. Hoewel de pulvinar uitgebreid is verbonden met de gehele visuele cortex, is het onbekend of transthalamische paden alle corticale gebieden verbinden of dat ze systematische organisatieregels volgen. Omdat muispulvinar neuronen die naar verschillende gebieden projecteren ruimtelijk vermengd zijn, zijn hun input/output-relaties moeilijk te karakteriseren met behulp van traditionele anatomische methoden. Om de organisatie van CTC-circuits te bepalen, hebben we de hogere visuele gebieden (HVA's) van mannelijke en vrouwelijke muizen in kaart gebracht met intrinsieke signaalbeeldvorming en vijf pulvinar→HVA-paden gericht op projectiespecifieke rabiëstracering. We hebben post-mortem corticaal weefsel uitgelijnd met in vivo kaarten voor nauwkeurige kwantificering van de gebieden en celtypen die projecteren naar elke pulvinar→HVA populatie. Laag 5 corticothalamische (L5CT) "driver" inputs naar de pulvinar komen voornamelijk van de primaire visuele cortex (V1), consistent met de CC hiërarchie. L5CT inputs van laterale HVA's vermijden specifiek het aansturen van wederkerige verbindingen, consistent met de "no-strong-loops" hypothese. Omgekeerd zijn laag 6 corticothalamische (L6CT) "modulator" inputs verdeeld over gebieden en zijn ze bevooroordeeld ten gunste van wederkerige verbindingen. In tegenstelling tot eerdere studies bij primaten, vinden we dat elke HVA disynaptische input ontvangt van de superior colliculus. CTC circuits in de pulvinar zijn dus afhankelijk van zowel target HVA als input celtype, zodat het aansturen en moduleren van hogere-orde paden complementaire verbindingsregels volgen die vergelijkbaar zijn met die welke de eerste-orde CT circuits besturen. Om de functie van de pulvinar te begrijpen, is kennis van de anatomische verbindingen nodig. Met behulp van geavanceerde rabiëstracering stellen we een kaart op van de verbindingen van de hersenen en de CTC-pulvinar. Terwijl het tectopulvinar-pad van primaten selectief dorsale visuele gebieden target, vinden we alomtegenwoordige SC-input in de muis. Deze extrageniculate projectie ondersteunt onbewust visueel geleid gedrag, wat suggereert dat alle visuele corticale gebieden bijdragen aan dergelijke functies bij muizen. Onze resultaten verenigen ook lang bestaande anatomische hypothesen. Namelijk, "driver" CTC-inputs zijn feedforward-relais en houden zich aan de "no-strong-loops"-hypothese. "Modulator" L6CT-inputs zijn oververtegenwoordigd in de target HVA, wat de wederkerige connectiviteit weerspiegelt die is beschreven in eerdere bulktraceringsstudies. Samen vormen deze bevindingen een uitgebreide kaart om toekomstige experimentele en theoretische studies van de pulvinar-functie te begeleiden.

2025
2024
2023
2022
2021
2020
2019
2018
2017
2016
2015
2014
2013
2012
2011
2010

Waitt Geavanceerd Biofotonicacentrum

Salk Instituut voor Biologische Studies - Waitt Advanced Biophotonics Center - Onderzoek

PUBLICATIES 2025

Publicaties