Het benutten van microproteïnen voor de behandeling van obesitas, veroudering en mitochondriale aandoeningen

Het benutten van microproteïnen voor de behandeling van obesitas, veroudering en mitochondriale aandoeningen

Onderzoekers van het Salk Institute ontdekken een nieuw microproteïne dat de stofwisseling in vetcellen van muizen reguleert

LA JOLLA – Net zoals bijen tuinen tot leven brengen, stuifmeel leveren en bloemen laten bloeien, blazen kleine cellulaire machines, mitochondriën genaamd, leven in ons lichaam en bruisen van energie terwijl ze de brandstof produceren die al onze cellen van energie voorziet. Het in stand houden van het mitochondriale metabolisme vereist input van vele moleculen en eiwitten – waarvan sommige nog ontdekt moeten worden.

Onderzoekers van het Salk Institute onderzoeken nader of mitochondriën afhankelijk zijn van microproteïnen – kleine eiwitten die moeilijk te vinden zijn en daardoor onderschat worden vanwege hun rol bij gezondheid en ziekte. In hun nieuwe studie bleek een microproteïne, SLC35A4-MP genaamd, dat pas vorig jaar bij Salk werd ontdekt, een cruciale rol te spelen bij het in stand houden van de mitochondriale structuur en het reguleren van metabole stress in vetcellen van muizen. De bevindingen leggen de basis voor toekomstige behandelingen op basis van microproteïnen voor obesitas, veroudering en andere mitochondriale aandoeningen.

De studie, gepubliceerd in Wetenschap Advances op 29 augustus 2025, maakt deel uit van een reeks recente ontdekkingen bij Salk die het functionele belang van microproteïnen in de celbiologie aantonen, metabolisme, en spanning.

"Microproteïnen zijn lang afgedaan als willekeurige genetische rommel, maar ons werk draagt ​​bij aan een groeiend aantal onderzoeken die aantonen dat veel ervan in feite cruciale regulatoren zijn van de celfysiologie", aldus de hoofdauteur. Alan Saghatelian, professor en Dr. Frederik Paulsen Chair bij Salk. "Hier laten we zien dat een microproteïne verantwoordelijk is voor het behoud van de mitochondriale structuur en functie in bruin vetweefsel, wat de lichaamstemperatuur en energiebalans reguleert."

In het late voorjaar van 2024 ontdekte het laboratorium van Saghatelian de genetische code voor SLC35A4-MP Verborgen in een stroomopwaarts open leesraam op een streng messenger-RNA (mRNA). De overtuiging was al lang dat elke mRNA-streng codeert voor één enkel eiwit – een verhouding van mRNA tot eiwit, altijd één op één. Dus toen wetenschappers extra stukjes genetisch materiaal – stroomopwaartse open leesramen – op mRNA-strengen vonden, dachten ze dat het ofwel 1) willekeurige niet-coderende rommel moest zijn, ofwel 2) een regulerende code die de translatie van dat mRNA beïnvloedt.

Maar naarmate genetische onderzoek- en sequentietechnologie geavanceerder werd, realiseerden onderzoekers zich al snel dat sommige van die stroomopwaartse open leeskaders codeerden voor functionele microproteïnen. Deze ontdekking bracht een geheel nieuwe dimensie in het cellulaire leven, aangezien microproteïnen die lang verborgen waren in verwaarloosde stroomopwaartse open leeskaders nu in volle bloei staan ​​– klaar om geplukt en bestudeerd te worden.

Enkele van de eerste functionele microproteïnen die werden beschreven, waren betrokken bij het metabolisme en de regulatie van mitochondriën. Dit omvat de studie van Saghatelian uit 2024, waarin het laboratorium voor het eerst SLC35A4-MP ontdekte in de wanden van mitochondriën. Verdere tests suggereerden dat het microproteïne mogelijk bijdraagt ​​aan het behoud van een gezond cellulair metabolisme.

Deze bevindingen waren echter gebaseerd op gegevens verzameld uit biochemische testen in reageerbuizen en cellen gekweekt in petrischalen. Om de fysiologische rol van SLC35A4-MP volledig te bevestigen en te beschrijven, zouden ze de functie ervan in een levend systeem moeten testen.

"SLC35A4-MP is een van de eerste microproteïnen die functioneel gekarakteriseerd is bij muizen", zegt eerste auteur Andréa Rocha, postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Saghatelian. "We hebben inderdaad ontdekt dat SLC35A4-MP de mitochondriale functie en het lipidenmetabolisme bij muizen reguleert, wat aantoont dat microproteïnen niet over het hoofd gezien mogen worden in onze zoektocht naar biologische factoren die de gezondheid reguleren."

Om SLC35A4-MP te classificeren, keken de onderzoekers naar een voorbeeldig metabolisch weefsel dat zijn mitochondriën bijzonder hard laat werken: bruin vet. Bruine vetcellen zijn metabolisch veeleisend, omdat ze de energiebalans en lichaamstemperatuur reguleren. De onderzoekers verwijderden SLC35A4-MP volledig uit de bruine vetcellen van muizen en induceerden vervolgens metabolisch stressvolle gebeurtenissen zoals blootstelling aan kou of een vetrijk dieet.

Zonder SLC35A4-MP konden muizen hun metabolisme niet op peil brengen tijdens blootstelling aan kou. Hun mitochondriën waren structureel aangetast, vergroot, disfunctioneel en ontstoken. Buiten de mitochondriën waren ook andere delen van de bruine vetcellen aangetast. De onderzoekers zagen tekenen van interne celvernieuwing en verdere ontsteking – kenmerken van metabole achteruitgang bij obesitasgerelateerde aandoeningen.

De bevindingen tonen de fundamentele rol aan die SLC35A4-MP speelt bij het reguleren van de functie van bruine vetcellen en hun reactie op metabole stress. En omdat mitochondriën, onze zoemende celbijen, zich in elk celtype van het lichaam bevinden, strekken de bevindingen zich ook overal uit. SLC35A4-MP zou een krachtig therapeutisch doelwit kunnen zijn voor elke ziekte of aandoening die de metabole en mitochondriale functie beïnvloedt, van obesitas tot veroudering en meer.

Het onderzoek naar microproteïnen komt eindelijk tot leven en het team voorziet grote successen in de zoektocht naar meer functionele microproteïnen.

"Nu wetenschappers meer microproteïnen aan onze eiwitdatabases hebben kunnen toevoegen, blijft de vraag: hebben deze microproteïnen enige fysiologische relevantie?", zegt Saghatelian. "En onze studie zegt ja, ze zijn belangrijke fysiologische regulatoren. Ik hoop dat dit de studie naar microproteïnen verder zal stimuleren."

Andere auteurs zijn onder meer Antonio Pinto, Jolene Diedrich, Huanqi Shan, Eduardo Vieira de Souza, Joan Vaughan en Mark Foster van Salk; Christian Schmedt van Novartis Research Foundation en Integrate Bioscience; Guy Perksin en Mark Ellisman van UC San Diego; Kaja Plucińska en Paul Cohen van de Rockefeller Universiteit; en Srinath Sampath van Novartis Research Foundation en UC San Diego.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (P30 CA014195, R01 GM102491, U24 NS120055, R01 NS108934, R01 GM138780, R01 AG065549, S10 OD021784, RC2 DK129961, NIA R01 AG081037, NIA R01 AG062479, NIMH RF1 MH129261, NIH-NCI CCSG P30 CA014195, NIH-NIA San Diego Nathan Shock Center P30 AG068635, NIH-NIA Alzheimer's Disease Research Center P30 AG062429), National Science Foundation (2014862), American Heart Association Allen Initiative, California Institute for Regenerative Medicine, Henry L. Guenther Foundation, Helmsley Charitable Trust en George E. Hewitt Foundation voor Medisch Onderzoek.

DOI: 10.1126/sciadv.ads7381