Op zoek naar microproteïnen voor de behandeling van obesitas en stofwisselingsstoornissen

August 7, 2025

Op zoek naar microproteïnen voor de behandeling van obesitas en stofwisselingsstoornissen

Onderzoekers van het Salk Institute identificeren tientallen microproteïnen die betrokken zijn bij de opslag van vet, wat nieuwe potentiële doelwitten biedt voor toekomstige therapieën tegen obesitas.

August 7, 2025

LA JOLLA – Het obesitaspercentage is de afgelopen 30 jaar meer dan verdubbeld en treft wereldwijd meer dan een miljard mensen. Deze veelvoorkomende aandoening houdt ook verband met andere stofwisselingsziekten, waaronder diabetes type 2, hart- en vaatziekten, chronische nierziekten en kanker. Huidige behandelingsopties omvatten leefstijlaanpassingen, bariatrische chirurgie en GLP-1-medicijnen zoals Ozempic of Wegovy, maar veel patiënten hebben moeite om deze behandelingen te ondergaan of af te maken, of om hun gewichtsverlies daarna te behouden.

Wetenschappers van het Salk Institute zijn op zoek naar een nieuwe behandelstrategie voor microproteïnen, een onderbelichte klasse moleculen die overal in het lichaam voorkomen en een rol spelen bij zowel gezondheid als ziekte. In een nieuwe studie screenden de onderzoekers duizenden genen in vetcellen met behulp van CRISPR-genbewerking om tientallen genen te vinden die waarschijnlijk coderen voor microproteïnen – waarvan ze er één bevestigden – die de proliferatie of ophoping van lipiden in vetcellen reguleren.

De bevindingen, gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences Op 07 augustus 2025 werden nieuwe microproteïnen geïdentificeerd die mogelijk kunnen dienen als doelwit voor medicijnen voor de behandeling van obesitas en andere stofwisselingsziekten. De studie toont ook de waarde van CRISPR-screening aan bij de toekomstige ontdekking van microproteïnen.

“CRISPR-screening is buitengewoon effectief bij het vinden van belangrijke factoren bij obesitas en metabolisme die therapeutische doelen kunnen worden”, aldus de hoofdauteur Alan Saghatelian, hoogleraar en houder van de Dr. Frederik Paulsen-leerstoel aan Salk. "Deze nieuwe screeningtechnologieën stellen ons in staat een geheel nieuw niveau van biologische regulatie te onthullen, aangestuurd door microproteïnen. Hoe meer we screenen, hoe meer ziektegerelateerde microproteïnen we vinden en hoe meer potentiële doelwitten we hebben voor toekomstige geneesmiddelenontwikkeling."

Huidige therapieën voor obesitas en stofwisselingsstoornissen

Wanneer ons energieverbruik ons energieverbruik overtreft, kunnen vetcellen zowel in omvang als in aantal toenemen. Vetcellen slaan de overtollige energie op in de vorm van vetmoleculen, lipiden genaamd. Maar hoewel een zekere mate van overmatige opslag beheersbaar is, kan een te grote hoeveelheid vet zich ophopen in het lichaam, wat kan leiden tot ontstekingen in het hele lichaam en orgaanfalen.

Er zijn veel factoren die dit complexe energieopslagsysteem reguleren. De vraag is: hoe vinden we ze allemaal en hoe filteren we de factoren die mogelijk goede therapeutische kandidaten zijn?

Dit is al lang een vraag voor Salk-wetenschappers. Sterker nog, Salk Professor Ronald Evans werkt er al tientallen jaren aan. Evans is een expert op het gebied van PPAR-gamma, een belangrijke regulator van de ontwikkeling van vetcellen en een krachtig doelwit voor de behandeling van diabetes. Er zijn verschillende medicijnen ontwikkeld die PPAR-gamma inzetten voor de behandeling van obesitas, maar deze hadden bijwerkingen zoals gewichtstoename en botverlies. Een ideaal obesitasmedicijn op basis van PPAR-gamma is nog niet op de markt.

Toen PPAR-gamma-medicijnen tekortschoten, kwamen GLP-1-medicijnen op de markt. GLP-1 is een peptide dat klein genoeg is om als microproteïne te worden beschouwd en dient als een bloedsuiker- en eetlustregulator. Maar net als PPAR-gamma hebben GLP-1-medicijnen hun eigen tekortkomingen, zoals spierverlies en misselijkheid. Desalniettemin toont de populariteit van GLP-1-medicijnen een veelbelovende toekomst voor microproteïnemedicijnen in de obesitastherapie.

Het team van Saghatelian is nu op zoek naar de volgende microproteïnetherapie met nieuwe genetische tools die microproteïnen uit het 'donker' halen. Jarenlang werden grote delen van het genoom als 'junk' beschouwd en daardoor onontgonnen. Maar recente technologische ontwikkelingen hebben wetenschappers in staat gesteld deze donkere delen te onderzoeken en een verborgen wereld van microproteïnen te ontdekken – wat op zijn beurt de eiwitbibliotheken met 10 tot 30 procent heeft uitgebreid.

Het Salk-team gebruikt met name innovatieve CRISPR-screening om in het donker te zoeken naar mogelijke microproteïnen. Deze aanpak maakt de gelijktijdige ontdekking mogelijk van duizenden potentiële microproteïnen die betrokken zijn bij lipideopslag en vetcelbiologie, wat de zoektocht naar het volgende PPAR-gamma- of GLP-1-medicijn versnelt.

Hoe CRISPR-screening de zoektocht naar microproteïnen versnelt

CRISPR-screenings werken door genen van belang in cellen te verwijderen en te observeren of de cel zonder deze genen gedijt of sterft. Aan de hand van deze resultaten kunnen wetenschappers het belang en de functie van specifieke genen bepalen. In dit geval was het Salk-team geïnteresseerd in genen die mogelijk coderen voor microproteïnen die betrokken zijn bij de differentiatie of proliferatie van vetcellen.

"We wilden weten of er iets was wat we gemist hadden in al die jaren van onderzoek naar de stofwisselingsprocessen van het lichaam", zegt eerste auteur Victor Pai, postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Saghatelian. "En met CRISPR kunnen we interessante en functionele genen selecteren die specifiek van invloed zijn op de ophoping van lipiden en de ontwikkeling van vetcellen."

Dit nieuwste onderzoek bouwt voort op een eerdere studie van het laboratorium van Saghatelian. De eerdere studie identificeerde duizenden potentiële microproteïnen door analyse van microproteïnecoderende RNA-strengen afkomstig uit vetweefsel van muizen. Deze microproteïnecoderende RNA-strengen werden bewaard in afwachting van onderzoek naar hun functies.

De nieuwe studie breidde deze collectie eerst uit met extra microproteïnen die waren geïdentificeerd in een pre-vetcelmodel. Dit nieuwe model legt met name het differentiatieproces van pre-vetcel tot een volledig volwassen vetcel vast. Vervolgens screenden de onderzoekers het celmodel met CRISPR om te bepalen hoeveel van deze potentiële microproteïnen betrokken waren bij de differentiatie of proliferatie van vetcellen.

"We zijn niet de eersten die met CRISPR op microproteïnen screenen", voegt Pai eraan toe, "maar we zijn wel de eersten die op zoek gaan naar microproteïnen die betrokken zijn bij de proliferatie van vetcellen. Dit is een enorme stap voorwaarts in het onderzoek naar metabolisme en obesitas."

Interessante microproteïnen en volgende stappen

Met behulp van hun muismodel en CRISPR-screening identificeerde het team microproteïnen die mogelijk betrokken zijn bij de biologie van vetcellen. Vervolgens verkleinden ze de groep verder met een ander experiment, om een shortlist te maken van 38 potentiële microproteïnen die betrokken zijn bij de vorming van lipidedruppels – wat wijst op een toenemende vetopslag – tijdens de differentiatie van vetcellen.

Op dit punt waren de geselecteerde microproteïnen allemaal nog steeds "potentiële" microproteïnen. Dit komt doordat de genetische screening genen vindt die mogelijk coderen voor microproteïnen, in plaats van de microproteïnen zelf. Hoewel deze aanpak een nuttige oplossing is om microproteïnen te vinden die anders zo klein zijn dat ze niet kunnen worden opgenomen, betekent het ook dat de gescreende microproteïnen verder moeten worden getest om te bevestigen of ze functioneel zijn.

En dat is wat het Salk-team vervolgens deed. Ze selecteerden een aantal van de geselecteerde microproteïnen om te testen en konden er één verifiëren. Pai vermoedt dat dit nieuwe microproteïne, Adipocyte-smORF-1183 genaamd, de vorming van lipidedruppeltjes in vetcellen (ook wel adipocyten genoemd) beïnvloedt.

De verificatie van Adipocyte-smORF-1183 is een belangrijke stap in de richting van het identificeren van meer microproteïnen die betrokken zijn bij de ophoping van lipiden en de regulatie van vetcellen bij obesitas. Het bevestigt ook dat CRISPR een effectief hulpmiddel is voor het vinden van microproteïnen die betrokken zijn bij de biologie van vetcellen, obesitas en metabolisme.

"Dat is toch het doel van onderzoek?", zegt Saghatelian. "Je blijft doorgaan. Het is een continu proces van verbetering, waarbij we steeds betere technologie en workflows ontwikkelen om de ontdekking en uiteindelijk ook de therapeutische resultaten op de lange termijn te verbeteren."

Vervolgens zullen de onderzoekers de studie herhalen met menselijke vetcellen. Ze hopen ook dat hun succes anderen inspireert om CRISPR-screenings te gebruiken om microproteïnen uit de duisternis te blijven halen – zoals Adipocyte-smORF-1183, dat tot nu toe werd beschouwd als een onbelangrijk stukje 'junk'-DNA.

Verdere validatie of screening van nieuwe celbibliotheken zal de lijst met potentiële kandidaat-medicijnen uitbreiden en de weg vrijmaken voor nieuwe en verbeterde therapieën voor obesitas en stofwisselingsstoornissen in de toekomst.

Andere auteurs zijn onder meer Hazel Shan, Cynthia Donaldson, Joan Vaughan, Eduardo V. De Souza, Carolyn O'Connor en Michelle Liem van Salk; en Antonio Pinto en Jolene Diedrich van Scripps Research Institute.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10-OD023689 en S10-OD034268), Ferring Foundation, Clayton Foundation en Larry and Carol Greenfield Technology Fund.

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2506534122