Pubblicazioni - Salk Institute for Biological Studies

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Franken, TP, Reynolds, JH Raggruppamento dei segnali nella corteccia visiva dei primati. (2025) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2025.05.003

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Glavis-Bloom, C., Vanderlip, CR, Asch, PA, Novak, SPW, Kuwajima, M., Kirk, LM, Harris, KM, Manor, U., Reynolds, JH Scienza di base e patogenesi. (2024) Demenza di Alzheimer 20 Suppl 1:e085459. DOI: 10.1002/alz.085459

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Morton, MP, Denegamage, S., Blume, IJ, Reynolds, JH, Jadi, MP, Nandy, AS Stato cerebrale e meccanismi specifici dello strato corticale alla base della percezione alla soglia. (2024) Evita. 12. DOI: 10.7554/eLife.91722

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Davis, ZW, Busch, A., Steward, C., Muller, L., Reynolds, J. Le connessioni corticali orizzontali modellano le onde intrinseche viaggianti in motivi selettivi delle caratteristiche che regolano la sensibilità percettiva. (2024) Rapporti cellulari 43(9):114707. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114707

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Dotson, NM, Davis, ZW, Jendritza, P., Reynolds, JH Registrazioni acute di neuropixel nella scimmia marmoset. (2024) eNeuro. DOI: 10.1523/ENEURO.0544-23.2024

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Le sonde lineari ad alta densità, come i Neuropixel, offrono un'opportunità senza precedenti per comprendere come le popolazioni neurali all'interno di specifici compartimenti laminari contribuiscano al comportamento. Le scimmie marmoset, a differenza dei macachi, hanno una corteccia lissencefalica (liscia) che consente la registrazione perpendicolare alla superficie corticale, rendendole quindi un modello animale ideale per lo studio dei calcoli laminari. Qui presentiamo un metodo per registrazioni acute con Neuropixel nella scimmia marmoset comune (). L'approccio sostituisce la dura madre nativa con una dura madre artificiale a base di silicio che garantisce l'accesso visivo alla superficie corticale, utile per evitare i vasi sanguigni, assicura penetrazioni perpendicolari e potrebbe essere utilizzato in combinazione con tecniche di imaging ottico o optogenetica. La camera che ospita la dura madre artificiale è semplice da manutenere, con un rischio minimo di infezione e potrebbe essere combinata con microdrive semi-cronici e hardware di registrazione wireless. Questa tecnica consente penetrazioni acute ripetute per un periodo di diversi mesi. Con la rimozione occasionale della crescita tissutale sulla superficie piale, le registrazioni possono essere eseguite per un anno o più. L'approccio è pienamente compatibile con le sonde Neuropixels, consentendo la registrazione di centinaia di singoli neuroni distribuiti lungo la colonna corticale. La corteccia cerebrale del macaco è ampiamente ripiegata, il che rappresenta un problema importante per lo studio dei calcoli laminari in molte aree corticali. Le scimmie antropomorfe, tuttavia, hanno un cervello liscio che consente registrazioni simultanee da tutti gli strati della corteccia, in aree che si trovano in profondità nei solchi del macaco. In questo manoscritto, descriviamo un sistema di dura artificiale che utilizza le sonde ad alta densità più all'avanguardia, i Neuropixels. Questo sistema ci consente di inserire facilmente più Neuropixels nella corteccia delle scimmie antropomorfe perpendicolarmente alla superficie corticale, consentendo registrazioni laminari ripetute fino a un anno o più.

Franken, TP, Reynolds, JH Raggruppamento delle cellule nella corteccia visiva dei primati. (2024) bioRxiv. DOI: 10.1101 / 2024.01.16.575953

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La nostra percezione di come gli oggetti sono disposti nelle scene visive è notevolmente stabile, nonostante i rapidi cambiamenti nei pattern di luce che colpiscono la retina a ogni saccade. Un meccanismo che può contribuire a stabilire la stabilità percettiva è l'assegnazione della proprietà del bordo. Studi nell'area V2 del macaco hanno identificato neuroni di proprietà del bordo che segnalano quale lato di un bordo appartiene a una superficie in primo piano. Questo segnale persiste per centinaia di millisecondi dopo che la proprietà del bordo è stata resa ambigua eliminando le caratteristiche dello stimolo che distinguono il primo piano dallo sfondo. Sorprendentemente, questo segnale sopravvive ai movimenti oculari: i neuroni di proprietà del bordo mostrano segnali di proprietà del bordo anche quando un movimento oculare posiziona il bordo appena ambiguo all'interno del loro campo recettivo. L'ipotesi delle cellule di raggruppamento propone l'esistenza di ipotetiche cellule di raggruppamento in un'area cerebrale a valle. Queste cellule calcolerebbero rappresentazioni persistenti di proto-oggetti e quindi avrebbero le proprietà di dotare le cellule nelle aree cerebrali a monte di selettività per la proprietà del bordo. Si prevede che tali cellule di raggruppamento mostrino un pattern centripeto e persistente di preferenza del lato di proprietà per un bordo posto parallelamente al perimetro del loro campo recettivo classico, e tale pattern di preferenza centripeta di proprietà dovrebbe verificarsi anche in queste stesse cellule se un bordo ambiguo atterra nel loro campo recettivo dopo una saccade. Non è noto se esistano cellule di raggruppamento. Qui abbiamo utilizzato multielettrodi laminari nell'area V4 - la principale fonte di feedback a V2 - di macachi in comportamento per determinare se tali cellule di raggruppamento esistano. Coerentemente con la previsione del modello, troviamo una popolazione sostanziale di neuroni con queste proprietà, in tutti i compartimenti laminari, e mostrano una latenza di risposta sufficientemente breve da fungere da fonte che conferisce ai neuroni in V2 la selettività per la proprietà del bordo. Mentre l'attività delle cellule di raggruppamento fornisce informazioni sulla posizione delle superfici in primo piano, questi neuroni, controintuitivamente, non sono così fortemente sintonizzati sulla polarità del contrasto di luminanza, una caratteristica di quelle superfici, come lo sono le cellule di proprietà del bordo. I nostri dati suggeriscono una divisione del lavoro in cui queste cellule di raggruppamento appena scoperte forniscono continuità spaziotemporale delle superfici segmentate, mentre le cellule di proprietà del confine collegano queste informazioni sulla posizione con caratteristiche della superficie come il contrasto di luminanza.

Sanzeni, A., Palmigiano, A., Nguyen, TH, Luo, J., Nassi, JJ, Reynolds, JH, Histed, MH, Miller, KD, Brunel, N. Meccanismi alla base del rimodellamento delle risposte visive mediante stimolazione optogenetica nei topi e nelle scimmie. (2023) Neuron. DOI: 10.1016 / j.neuron.2023.09.018

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Dotson, NM, Davis, ZW, Salisbury, JM, Palmer, SE, Cavanagh, P., Reynolds, JH L'illusione della doppia deriva altera il sistema oculomotore della scimmia. (2023) Rivista di Visione. 23(10):4. DOI: 10.1167/giov.23.10.4

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Vanderlip, CR, Asch, PA, Reynolds, JH, Glavis-Bloom, C. Il deterioramento cognitivo specifico di un dominio riflette una disfunzione prefrontale nei marmoset comuni anziani. (2023) eNeuro. DOI: 10.1523/ENEURO.0187-23.2023

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Il deterioramento cognitivo legato all'età non si esprime in modo uniforme nei diversi domini cognitivi. Le funzioni cognitive che si basano su aree cerebrali che subiscono sostanziali cambiamenti neuroanatomici con l'età spesso mostrano un deterioramento legato all'età, mentre quelle che si basano su aree cerebrali con minimi cambiamenti legati all'età in genere non lo mostrano. La marmoset comune ha acquisito popolarità come modello per la ricerca neuroscientifica, ma manca un fenotipizzazione cognitiva robusta, in particolare in funzione dell'età e in più domini cognitivi. Ciò rappresenta una limitazione importante per lo sviluppo e la valutazione della marmoset come modello di invecchiamento cognitivo e lascia aperta la questione se presenti un deterioramento cognitivo legato all'età limitato ad alcuni domini cognitivi, come negli esseri umani. In questo studio, abbiamo caratterizzato l'apprendimento dell'associazione stimolo-ricompensa e la flessibilità cognitiva in marmoset giovani adulti e geriatrici utilizzando rispettivamente un compito di discriminazione semplice e un compito di inversione seriale. Abbiamo scoperto che le marmoset anziane mostrano un deterioramento transitorio nell'"imparare ad apprendere", ma hanno conservato la capacità di formare associazioni stimolo-ricompensa. Inoltre, le scimmie antropomorfe anziane presentano una flessibilità cognitiva compromessa a causa della suscettibilità alle interferenze proattive. Poiché questi deficit si verificano in domini criticamente dipendenti dalla corteccia prefrontale, i nostri risultati supportano la disfunzione corticale prefrontale come una caratteristica prominente dell'invecchiamento neurocognitivo. Questo lavoro posiziona la scimmia antropomorfa come modello chiave per comprendere le basi neurali dell'invecchiamento cognitivo. L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie neurodegenerative e comprenderne le ragioni è fondamentale per lo sviluppo di terapie efficaci. La scimmia antropomorfa comune, un primate non umano di breve durata con somiglianze neuroanatomiche con l'uomo, ha guadagnato terreno nelle indagini neuroscientifiche. Tuttavia, la mancanza di un fenotipizzazione cognitiva robusta, in particolare in funzione dell'età e in più domini cognitivi, limita la sua validità come modello per il deficit cognitivo correlato all'età. Dimostriamo che le scimmie antropomorfe anziane, come gli esseri umani, presentano un deficit specifico per domini cognitivi che dipendono da aree cerebrali che subiscono sostanziali cambiamenti molecolari e neuroanatomici con l'età. Questo lavoro convalida il ruolo della marmoset come modello chiave per comprendere la vulnerabilità specifica di una regione al processo di invecchiamento.

Benigno, B., Budzinski, C., Davis, ZW, Reynolds, JH, Muller, L. Le onde che viaggiano su una mappa dello spazio visivo possono innescare previsioni a breve termine di input sensoriali (2023) Nature Communications. 14(1):3409. DOI: 10.1038/s41467-023-39076-2

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Denagamage, S., Morton, MP, Hudson, NV, Reynolds, JH, Jadi, MP, Nandy, AS Meccanismi laminari di soppressione saccadica nella corteccia visiva dei primati. (2023) Rapporti cellulari 42(7):112720. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112720

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Glavis-Bloom, C., Vanderlip, C., Weiser Novak, S., Kuwajima, M., Kirk, L., Harris, KM, Manor, U., Reynolds, JH La violazione del principio di dimensione ultrastrutturale nella corteccia prefrontale dorsolaterale è alla base del deterioramento della memoria di lavoro nel marmoset comune anziano (Callithrix jacchus) (2023) Frontiere delle neuroscienze dell'invecchiamento. 15. DOI: doi.org/10.3389/fnagi.2023.1146245

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La morfologia e la funzione della corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC), e le corrispondenti prestazioni della memoria di lavoro, sono influenzate precocemente nel processo di invecchiamento, ma quasi la metà degli individui anziani è esente da deficit di memoria di lavoro. Sistemi modello rilevanti dal punto di vista traslazionale sono fondamentali per determinare i fattori neurobiologici di questa variabilità. La marmoset comune (Callithrix jacchus) è un modello vantaggioso per queste indagini perché, in quanto primate non umano, le marmoset hanno una dlPFC chiaramente definita che consente la misurazione delle funzioni cognitive dipendenti dalla corteccia prefrontale, e la loro breve durata di vita (circa 10 anni) facilita studi longitudinali sull'invecchiamento. In precedenza, abbiamo caratterizzato la capacità di memoria di lavoro in una coorte di marmoset che complessivamente copriva l'intero arco di vita, riscontrando un deterioramento della memoria di lavoro correlato all'età. Abbiamo anche riscontrato un notevole grado di eterogeneità nelle prestazioni, simile a quello riscontrato negli esseri umani. In questo studio, abbiamo testato l'ipotesi che i cambiamenti nell'ultrastruttura sinaptica che influenzano l'efficacia sinaptica stratifichino le marmoset che invecchiano con deterioramento cognitivo da quelle che invecchiano senza deterioramento cognitivo. Abbiamo utilizzato la microscopia elettronica per visualizzare le sinapsi nella corteccia prefrontale anteriore (dlPFC) delle scimmie antropomorfe e misurato le dimensioni dei bottoni, dei mitocondri presinaptici e delle sinapsi. Abbiamo scoperto che un ridimensionamento coordinato delle dimensioni delle sinapsi e dei mitocondri con i bottoni associati è essenziale per un'integrità della memoria di lavoro nelle scimmie antropomorfe anziane. Inoltre, la mancanza di ridimensionamento sinaptico, dovuta a una notevole incapacità dei mitocondri sinaptici di ridimensionarsi con i bottoni presinaptici, è alla base selettivamente del deterioramento della memoria di lavoro correlato all'età. Ipotizziamo che questo disaccoppiamento si traduca in un'alterazione dell'offerta e della domanda di energia, con conseguente compromissione della trasmissione sinaptica. Abbiamo anche scoperto che le scimmie antropomorfe anziane presentano meno sinapsi nella corteccia prefrontale anteriore (dlPFC) rispetto alle scimmie antropomorfe giovani, sebbene la gravità della perdita di sinapsi non predittiva se l'invecchiamento si verifichi con o senza deterioramento cognitivo. Questo lavoro identifica un nuovo meccanismo di disfunzione sinaptica che stratifica le scimmie antropomorfe che invecchiano con deterioramento cognitivo da quelle che invecchiano senza deterioramento cognitivo. Il processo mediante il quale viene regolato il ridimensionamento sinaptico è ancora sconosciuto e merita ulteriori indagini.

Davis, ZW, Dotson, NM, Franken, TP, Muller, L., Reynolds, JH I modelli di accoppiamento picco-fase rivelano l'identità laminare nella corteccia dei primati. (2023) Evita. 12. DOI: 10.7554/eLife.84512

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Glavis-Bloom, C., Vanderlip, CR, Reynolds, JH Deterioramento dell'apprendimento e della memoria di lavoro legato all'età nella scimmia marmoset comune. (2022) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0985-22.2022

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L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie neurodegenerative, eppure non comprendiamo ancora come il processo di invecchiamento porti alla vulnerabilità patologica. La comunità scientifica si è affidata ampiamente ai modelli murini, ma le considerevoli differenze anatomiche, fisiologiche e cognitive tra topi ed esseri umani ne limitano la rilevanza traslazionale. In definitiva, queste barriere richiedono lo sviluppo di nuovi modelli di invecchiamento. Essendo un primate non umano, la marmoset comune () condivide molte caratteristiche con gli esseri umani e tuttavia ha una durata di vita significativamente più breve (10 anni) rispetto ad altri primati, rendendola ideale per studi longitudinali sull'invecchiamento. Il nostro obiettivo era valutare la marmoset come modello di deterioramento cognitivo correlato all'età. A tal fine, abbiamo utilizzato il Delayed Recognition Span Task (DRST) per caratterizzare i cambiamenti legati all'età nella capacità di memoria di lavoro in una coorte di sedici marmoset, di entrambi i sessi, di età variabile da giovane adulto a geriatrico. Queste scimmie hanno eseguito migliaia di prove per periodi di tempo che arrivavano fino al 50% della loro vita adulta. A nostra conoscenza, questo rappresenta il profilo cognitivo più completo di qualsiasi studio sull'invecchiamento delle scimmie antropomorfe condotto finora. Analizzando le curve di apprendimento individuali, abbiamo scoperto che gli animali anziani mostravano un ritardo nell'inizio dell'apprendimento, un rallentamento della velocità di apprendimento dopo l'inizio e una riduzione asintotica delle prestazioni della memoria di lavoro. Questi risultati non sono spiegati dai deficit motori e motivazionali correlati all'età. Questo lavoro stabilisce saldamente la scimmia antropomorfa come modello di deterioramento cognitivo correlato all'età. Comprendere il normale processo di invecchiamento è fondamentale per identificare terapie per le malattie neurodegenerative per le quali l'invecchiamento rappresenta il principale fattore di rischio. Storicamente, il campo dell'invecchiamento si è basato su modelli animali che differiscono notevolmente da quelli umani, limitandone la traslabilità. Qui, stabiliamo saldamente un primate non umano dalla vita breve, la scimmia antropomorfa, come modello chiave di deterioramento cognitivo correlato all'età. Dimostriamo, attraverso test continui su una parte sostanziale della vita della scimmia antropomorfa adulta, che l'invecchiamento è associato sia a un deterioramento dell'apprendimento che della capacità di memoria di lavoro, non spiegati dai cambiamenti motori e motivazionali correlati all'età. La caratterizzazione dei singoli percorsi di invecchiamento cognitivo rivela un'eterogeneità intrinseca, che potrebbe portare a un'identificazione più precoce dell'insorgenza del deterioramento e a tempi più lunghi durante i quali le terapie risultano efficaci.

Davis, ZW, Muller, L., Reynolds, JH L'aumento spontaneo è regolato dalle fluttuazioni della banda larga. (2022) Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1899-21.2022

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Le popolazioni di neuroni corticali generano fluttuazioni ritmiche nella loro attività spontanea in corso. Queste fluttuazioni possono essere osservate nel potenziale di campo locale (LFP), che riflette la somma delle correnti di ritorno derivanti dall'attività sinaptica nella popolazione locale in prossimità di un elettrodo di registrazione. L'LFP è spettralmente ampio e molti ricercatori ritengono che questa ampiezza contenga numerose componenti oscillatorie a banda stretta che potrebbero avere ruoli funzionali distinti. Questa opinione è supportata dall'osservazione che la fase delle oscillazioni a banda stretta è spesso correlata all'eccitabilità corticale e può essere correlata alla tempistica dell'attività di picco e alla fedeltà delle risposte sensoriali evocate. Di conseguenza, i ricercatori comunemente si "sintonizzano" su questi canali filtrando a banda stretta l'LFP. In alternativa, l'attività neurale potrebbe essere fondamentalmente a banda larga e composta da ritmi transitori e non stazionari, difficili da approssimare come oscillazioni. In questa prospettiva, lo stato istantaneo dell'insieme ampio è direttamente correlato all'eccitabilità della popolazione locale, senza alcuna particolare appartenenza a una banda di frequenza. Per valutare queste alternative, ci siamo chiesti se l'attività di picco dei neuroni neocorticali nelle scimmie antropomorfe di entrambi i sessi fosse meglio allineata con la fase dell'LFP all'interno di bande di frequenza strette o con una misura a banda larga. Abbiamo scoperto che la fase delle fluttuazioni dell'LFP a banda larga fornisce un predittore migliore della temporizzazione del picco rispetto alla fase dopo il filtraggio in bande strette. Questi risultati mettono in discussione la visione della neocorteccia come un sistema composto da oscillatori a banda stretta e supportano una visione in cui le fluttuazioni dell'attività neurale sono intrinsecamente a banda larga. La ricerca sullo stato dinamico delle popolazioni neurali attribuisce spesso un significato unico allo stato delle componenti oscillatorie a banda stretta. Tuttavia, Le fluttuazioni ritmiche nell'attività corticale sono non stazionarie e ad ampio spettro. Abbiamo scoperto che la tempistica dell'attività spontanea a picchi è meglio catturata dallo stato delle fluttuazioni a banda larga rispetto a qualsiasi componente oscillatoria latente. Questi risultati suggeriscono che le interpretazioni a banda stretta dell'attività ritmica della popolazione potrebbero essere limitate e che rappresentazioni più ampie potrebbero fornire una maggiore fedeltà nella descrizione delle fluttuazioni istante per istante nell'attività corticale.

Franken, TP, Reynolds, JH Elaborazione colonnare della proprietà dei confini nella corteccia visiva dei primati. (2021) Evita. 10. DOI: 10.7554/eLife.72573

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Davis, ZW, Benigno, GB, Fletterman, C., Desbordes, T., Steward, C., Sejnowski, TJ, Reynolds, JH, Muller, L. Le onde spontanee che viaggiano emergono naturalmente dai ritardi temporali delle fibre orizzontali e viaggiano attraverso stati localmente asincroni-irregolari. (2021) Nature Communications. 12(1):6057. DOI: 10.1038/s41467-021-26175-1

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Davis, W., Muller, L., Martinez-Trujillo, J., Sejnowski, T., Reynolds, JH Le onde corticali spontanee che viaggiano influenzano la percezione nei primati comportamentali (2020) Natura. DOI: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2802-y.

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Vormstein-Schneider, D., Lin, JD, Pelkey, KA, Chittajallu, R., Guo, B., Arias-Garcia, MA, Allaway, K., Sakopoulos, S., Schneider, G., Stevenson, O., Vergara, J., Sharma, J., Zhang, Q., Franken, TP, Smith, J., Ibrahim, LA, M Astro, KJ, Sabri, E., Huang, S., Favuzzi, E., Burbridge, T., Xu, Q., Guo, L., Vogel, I., Sanchez, V., Saldi, GA, Gorissen, BL, Yuan, X., Zaghloul, KA, Devinsky, O., Sabatini, BL, Batista-Brito, R., Reynolds, J., Feng, G., Fu, Z., McBain, CJ, Fishell, G., Dimidschstein, J. Manipolazione virale di interneuroni funzionalmente distinti nei topi, nei primati non umani e negli esseri umani. (2020) Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-020-0692-9

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Nandy, AS, Nassi, JJ, Jadi, deputato, Reynolds, JH Le correlazioni a bassa frequenza indotte optogeneticamente compromettono la percezione. (2019) Evita. 8. DOI: 10.7554/eLife.35123

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Avery, M., Nassi, J., Reynolds, J. Deduzione delle proprietà dei circuiti neurali dalla stimolazione optogenetica. (2018) PLOS One. 13(10):e0205386. DOI: 10.1371/journal.pone.0205386

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L'optogenetica è diventata uno strumento importante per perturbare i circuiti neurali con una precisione temporale e una specificità cellulare senza pari. Tuttavia, l'attivazione diretta di una specifica sottopopolazione di neuroni può modulare rapidamente l'attività di altri neuroni all'interno della rete e può portare a effetti a valle inaspettati e complessi. In questo studio, abbiamo sviluppato un modello computazionale biologicamente vincolato che sfrutta queste risposte di rete non intuitive per ottenere informazioni sulle proprietà sottostanti della rete. Applichiamo questo modello ai dati registrati durante la stimolazione optogenetica nella corteccia visiva primaria del macaco vigile. In questi esperimenti, abbiamo scoperto che la depolarizzazione optogenetica dei neuroni eccitatori spesso sopprimeva le risposte neuronali, in linea con l'attivazione dei circuiti di normalizzazione. Il nostro modello suggerisce che la soppressione osservata in queste risposte potrebbe essere mediata da canali di conduttanza eccitatori e inibitori lenti. Inoltre, il modello ha previsto che la risposta della rete alla perturbazione optogenetica dipendesse in modo critico dalla relazione tra le proprietà temporali intrinseche della rete e le proprietà temporali dell'opsina. In linea con le previsioni del modello, la stimolazione dell'opsina C1V1TT, un'opsina con una costante di tempo rapida (tau = 45 ms), ha causato effetti soppressivi più rapidi e più forti dopo l'offset laser, rispetto alla stimolazione dell'opsina C1V1T più lenta (tau = 60 ms). Questo lavoro illustra come le risposte di rete non intuitive che derivano dalla stimolazione optogenetica possano essere sfruttate per ottenere informazioni sulle proprietà di rete che sono alla base di calcoli neuronali fondamentali, come la normalizzazione. Questo nuovo approccio opto-teorico ibrido può quindi aumentare la potenza dell'optogenetica nello studio di circuiti neurali complessi.

Muller, L., Chavane, F., Reynolds, J., Sejnowski, TJ Onde viaggianti corticali: meccanismi e principi computazionali. (2018) Nature Reviews Neuroscienze. DOI: 10.1038/nrn.2018.20

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Nandy, AS, Nassi, JJ, Reynolds, JH Organizzazione laminare della modulazione attentiva nell'area visiva V4 del macaco. (2017) Neuron. 93(1):235-246. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.11.029

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Dimidschstein, J., Chen, Q., Tremblay, R., Rogers, SL, Saldi, GA, Guo, L., Xu, Q., Liu, R., Lu, C., Chu, J., Grimley, JS, Krostag, AR, Kaykas, A., Avery, MC, Rashid, MS, Baek, M., Jacob, AL, Smith, GB, Wilson, DE, Kosche, G., Kruglikov, I., Rusielewicz, T., Kotak, VC, Mowery, TM, Anderson, SA, Callaway, EM, Dasen, JS, Fitzpatrick, D., Fossati, V., Long, MA, Noggle, S., Reynolds, JH, Sanes, DH, Rudy, B., Feng, G., Fishell, G. Una strategia virale per prendere di mira e manipolare gli interneuroni nelle specie di vertebrati. (2016) Nature Neuroscience. 19(12):1743-1749. DOI: 10.1038/nn.4430

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Nandy, AS, Mitchell, JF, Jadi, deputato, Reynolds, JH I neuroni nell'area V4 del macaco sono sintonizzati su modelli spazio-temporali complessi. (2016) Neuron. 91(4):920-930. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.07.026

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Disney, AA, McKinney, C., Grissom, L., Lu, X., Reynolds, JH Un array multi-sito per l'elettrochimica e l'elettrofisiologia locali combinate nel cervello dei primati non umani. (2015) Rivista di metodi di neuroscienza. 255:29-37. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2015.07.009

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Nassi, JJ, Avery, MC, Cetin, AH, Roe, AW, Reynolds, JH Attivazione optogenetica della normalizzazione nella corteccia visiva del macaco vigile. (2015) Neuron. 86(6):1504-17. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.05.040

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Izpisua Belmonte, JC, Callaway, EM, Caddick, SJ, Churchland, P., Feng, G., Homanics, GE, Lee, KF, Leopold, DA, Miller, CT, Mitchell, JF, Mitalipov, S., Moutri, AR, Movshon, JA, Okano, H., Reynolds, JH, Ringach, D., Sejnowski, TJ, Silva, AC, Strick, PL, Wu, J., Zhang, F. Cervelli, geni e primati. (2015) Neuron. 86(3):617-31. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.03.021

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Mitchell, JF, Boisvert, CJ, Reuter, JD, Reynolds, JH, Leblanc, M. Correzione degli errori di rifrazione nei macachi rhesus (Macaca mulatta) coinvolti nella ricerca visiva. (2014) Medicina comparata. 64 (4): 300-8.

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Disney, AA, Alasady, HA, Reynolds, JH I recettori muscarinici dell'acetilcolina sono espressi dalla maggior parte dei neuroni immunoreattivi alla parvalbumina nell'area MT del macaco. (2014) Cervello e comportamento. 4(3):431-45. DOI: 10.1002/brb3.225

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Disney, AA, Reynolds, JH Espressione dei recettori muscarinici dell'acetilcolina di tipo m1 da parte dei neuroni immunoreattivi alla parvalbumina nella corteccia visiva primaria: uno studio comparativo su ratto, cavia, furetto, macaco ed essere umano. (2014) Journal of Comparative Neurology. 522(5):986-1003. DOI: 10.1002/cne.23456

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Mitchell, JF, Reynolds, JH, Miller, CT Visione attiva negli uistitì: un sistema modello per le neuroscienze visive. (2014) Journal of Neuroscience. 34(4):1183-94. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3899-13.2014

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Devor, A., Bandettini, PA, Boas, DA, Bower, JM, Buxton, RB, Cohen, LB, Dale, AM, Einevoll, GT, Fox, PT, Franceschini, MA, Friston, KJ, Fujimoto, JG, Geyer, MA, Greenberg, JH, Halgren, E., Hämäläinen, MS, Helmchen, F., Hyman, BT, Jasanoff, A., Jernigan, TL, Judd, LL, Kim, SG, Kleinfeld, D., Kopell, NJ, Kutas, M., Kwong, KK, Larkum, ME, Lo, EH, Magistretti, PJ, Mandeville, JB, Masliah, E., Mitra, PP, Mobley, WC, Moskowitz, MA, Nimmerjahn, A., Reynolds, JH, Rosen, BR, Salzberg, BM, Schaffer, CB, Silva, GA, So, PT, Spitzer, NC, Tootell, RB, Van Essen, DC, Vanduffel, W., Vinogradov, SA, Wald, LL, Wang, LV, Weber, B., Yodh, AG La sfida di collegare i punti nel CERVELLO (2013) Neuron. 80(2):270-4. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.09.008

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Ruiz, O., Lustig, BR, Nassi, JJ, Cetin, A., Reynolds, JH, Albright, TD, Callaway, EM, Stoner, GR, Roe, AW L'optogenetica attraverso le finestre sul cervello dei primati non umani. (2013) Journal of Neurofisiologia. 110(6):1455-67. DOI: 10.1152/jn.00153.2013

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L'optogenetica combina ottica e genetica per controllare l'attività neuronale con specificità per tipo cellulare e precisione temporale al millisecondo. Il suo utilizzo in organismi modello come roditori, Drosophila e Caenorhabditis elegans è ormai consolidato. Tuttavia, l'applicazione di questa tecnologia nei primati non umani (NHP) è stata lenta a svilupparsi. Una sfida fondamentale è stata la somministrazione di virus e luce al cervello attraverso la spessa dura madre dei primati non umani, che può essere penetrata solo con dispositivi di grande diametro che danneggiano il cervello. L'opacità della dura madre dei primati non umani impedisce la visualizzazione della corteccia sottostante, limitando la precisione spaziale delle iniezioni virali, delle registrazioni elettrofisiologiche e della fotostimolazione. In questo articolo descriviamo un nuovo approccio optogenetico in cui la dura madre nativa viene sostituita con una dura artificiale otticamente trasparente. Questa dura artificiale può essere penetrata con sottili micropipette di vetro, consentendo iniezioni mirate di virus nel tessuto cerebrale con danni minimi alla corteccia. L'espressione degli agenti optogenetici può essere monitorata visivamente nel tempo. L'aspetto più critico è che questa finestra ottica consente una fotostimolazione mirata e non invasiva e misurazioni concomitanti dell'attività neuronale tramite imaging del segnale intrinseco e registrazioni elettrofisiologiche. Presentiamo i risultati ottenuti sia su neuroni non-neurali anestetizzati-paralizzati (imaging ottico) sia su neuroni non-neurali svegli (elettrofisiologia). I miglioramenti rispetto ai metodi attuali, resi possibili dalla dura madre artificiale, dovrebbero consentire l'uso diffuso di strumenti optogenetici nella ricerca sui neuroni non-neurali, un passo fondamentale verso lo sviluppo di terapie per le malattie neuropsichiatriche e neurologiche nell'uomo.

Anderson, EB, Mitchell, JF, Reynolds, JH Riduzioni dipendenti dall'attenzione nella frequenza e nell'altezza del potenziale d'azione nell'area V4 del macaco. (2013) Nature Neuroscience. 16(8):1125-31. DOI: 10.1038/nn.3463

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Sharpee, TO, Kouh, M., Reynolds, JH Compromesso tra regolazione della curvatura e invarianza della posizione nell'area visiva V4. (2013) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 110(28):11618-23. DOI: 10.1073/pnas.1217479110

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Nandy, AS, Sharpee, TO, Reynolds, JH, Mitchell, JF La struttura fine dell'accordatura della forma nell'area V4. (2013) Neuron. 78(6):1102-15. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.04.016

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Sundberg, KA, Mitchell, JF, Gawne, TJ, Reynolds, JH L'attenzione influenza le latenze di risposta al potenziale di campo locale e di unità singola nell'area corticale visiva V4. (2012) Journal of Neuroscience. 32(45):16040-50. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0489-12.2012

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Fallah, M., Reynolds, JH Dipendenza dal contrasto dei movimenti oculari di inseguimento fluido dopo una saccade verso bersagli sovrapposti. (2012) PLOS One. 7(5):e37888. DOI: 10.1371/journal.pone.0037888

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Le aree del flusso dorsale forniscono informazioni sul movimento utilizzate dal sistema oculomotore per generare i movimenti oculari di inseguimento. I neuroni in queste aree si saturano a bassi livelli di contrasto di luminanza. Abbiamo quindi ipotizzato che durante la fase iniziale dell'inseguimento, la velocità oculare avrebbe mostrato una funzione di guadagno oculomotorio che si satura a bassi livelli di contrasto di luminanza. Per testare questa ipotesi, abbiamo registrato i movimenti oculari di due macachi addestrati a compiere saccadi verso un'apertura in cui un pattern di punti si muoveva a sinistra o a destra. Poco dopo la fine della saccade, gli occhi seguivano la direzione del movimento con un guadagno oculomotorio che aumentava con il contrasto prima di saturarsi. L'aggiunta di un secondo pattern di punti, che si muoveva nella direzione opposta e sovrapposto al primo, ha determinato uno spostamento verso destra della funzione di guadagno oculomotorio dipendente dal contrasto. L'entità di questo spostamento aumentava con il contrasto del secondo pattern di punti. Il movimento si annullava quando i due pattern raggiungevano lo stesso contrasto. Successivamente, abbiamo variato il contrasto nel tempo. Le differenze di contrasto che scomparivano prima dell'inizio della saccade influenzavano i movimenti oculari post-saccadici a breve latenza. Le variazioni di contrasto che si verificavano durante o dopo la conclusione della saccade non influenzavano i movimenti oculari per circa 150 ms. Studi precedenti hanno scoperto che i movimenti oculari possono essere spiegati da un calcolo della media vettoriale quando entrambi i bersagli hanno lo stesso contrasto. Suggeriamo che questo calcolo della media possa riflettere un caso speciale di normalizzazione divisiva, producendo funzioni di risposta al contrasto saturante che si spostano verso destra con movimento opposto, mediando i movimenti quando i bersagli sono uguali in contrasto.

Anderson, EB, Mitchell, JF, Reynolds, JH La modulazione attentiva della frequenza di scarica varia in base alla frequenza di scarica nei presunti neuroni piramidali nell'area visiva V4 del macaco. (2011) Journal of Neuroscience. 31(30):10983-92. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0027-11.2011

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Una delle forme più consolidate di modulazione dell'attenzione è un aumento della frequenza di scarica quando l'attenzione è diretta nel campo recettivo di un neurone. Il grado di modulazione della frequenza, tuttavia, può variare considerevolmente tra i singoli neuroni, soprattutto tra i neuroni a spiking ampio (presunte piramidi). Ci siamo chiesti se questa eterogeneità potesse essere correlata a una proprietà di risposta neuronale utilizzata negli studi di registrazione intracellulare per distinguere tra classi neuronali distinte: la frequenza di scarica (burst) del treno di impulsi neuronali. Abbiamo inizialmente caratterizzato il comportamento a raffica dei neuroni dell'area visiva V4 e abbiamo scoperto che questo varia considerevolmente all'interno della popolazione, ma non abbiamo trovato prove di classi distinte di comportamento a raffica. La frequenza di scarica, tuttavia, variava più ampiamente all'interno della classe di neuroni che mostra la maggiore eterogeneità nella modulazione dell'attenzione e, all'interno di tale classe, la frequenza di scarica ha contribuito a spiegare le differenze nella modulazione dell'attenzione. Tra questi neuroni a spiking ampio, la modulazione della frequenza era principalmente limitata ai neuroni a raffica, che come gruppo hanno mostrato un aumento altamente significativo della frequenza di scarica con attenzione. Inoltre, ogni neurone a raffica con picchi ampi e frequenza di scarica ampia, la cui frequenza di scarica era significativamente modulata dall'attenzione, ha mostrato un aumento della frequenza di scarica. Al contrario, i neuroni a raffica senza picchi ampi non hanno mostrato alcuna modulazione attenzionale netta e, sebbene alcuni singoli neuroni mostrassero una modulazione significativa della frequenza, questa era suddivisa tra neuroni che mostravano aumenti e diminuzioni. Questi risultati mostrano che l'area V4 del macaco mostra una gamma di comportamenti a raffica e che l'eterogeneità della modulazione attenzionale può essere spiegata, in parte, dalla variazione della frequenza di scarica.

Ciaramitaro, VM, Mitchell, JF, Stoner, GR, Reynolds, JH, Boynton, direttore generale L'attenzione rivolta a una delle due superfici sovrapposte modifica le risposte nella corteccia visiva precoce dell'uomo. (2011) Journal of Neurofisiologia. 105(3):1258-65. DOI: 10.1152/jn.00680.2010

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Di fronte a una quantità enorme di informazioni sensoriali, siamo in grado di dare priorità all'elaborazione di posizioni spaziali e caratteristiche visive selezionate. I meccanismi neuronali alla base di tale selezione spaziale e basata sulle caratteristiche sono stati studiati in modo molto dettagliato. Lavori più recenti mostrano che l'attenzione può essere allocata anche agli oggetti, persino a oggetti spazialmente sovrapposti composti da caratteristiche in continua evoluzione che devono essere integrate per creare una rappresentazione coerente dell'oggetto. Si sa molto meno sui meccanismi alla base di tale selezione basata sugli oggetti. Il nostro obiettivo era studiare le risposte comportamentali e neuronali quando l'attenzione veniva rivolta a uno di due oggetti, in particolare a una di due superfici trasparenti sovrapposte, in un compito progettato per escludere la selezione basata sullo spazio e sulle caratteristiche. Abbiamo utilizzato la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per misurare le variazioni dei segnali BOLD (dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue) quando l'attenzione veniva rivolta a una o all'altra superficie. Abbiamo scoperto che le aree visive V1, V2, V3, V3A e MT+ mostravano risposte BOLD migliorate alle traslazioni di una superficie a cui si prestava attenzione rispetto a una superficie non a cui si prestava attenzione. Questi risultati rivelano che le aree visive già a partire dalla V1 possono essere modulate dall'attenzione rivolta agli oggetti, anche a oggetti definiti da elementi in continuo cambiamento. Ciò fornisce una prova definitiva, negli esseri umani, del fatto che le aree visive precoci sono coinvolte in un processo apparentemente di ordine superiore. Inoltre, i nostri risultati suggeriscono che queste aree visive precoci possano partecipare al "legame" di caratteristiche specifiche dell'oggetto, un processo che apparentemente deve verificarsi affinché un oggetto o una superficie diventino l'unità di selezione attenzionale.

Mitchell, JF, Sundberg, KA, Reynolds, JH L'attenzione spaziale decorrela le fluttuazioni dell'attività intrinseca nell'area V4 del macaco. (2009) Neuron. 63(6):879-88. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.09.013

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Berdyyeva, TK, Reynolds, JH Gli albori dell'optogenetica dei primati. (2009) Neuron. 62(2):159-60. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.04.011

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Sundberg, KA, Mitchell, JF, Reynolds, JH L'attenzione spaziale modula le interazioni centro-ambiente nell'area visiva v4 del macaco. (2009) Neuron. 61(6):952-63. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.02.023

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Reynolds, JH, Heeger, DJ Il modello di normalizzazione dell'attenzione. (2009) Neuron. 61(2):168-85. DOI: 10.1016/j.neuron.2009.01.002

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Reynolds, J. Trecento milioni di anni di selezione attentiva. (2008) Neuron. 60(4):528-30. DOI: 10.1016/j.neuron.2008.11.006

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Reynolds, JH Mappatura dei microcircuiti dell'attenzione. (2008) Nature Neuroscience. 11(8):861-2. DOI: 10.1038/nn0808-861

Khoe, W., Mitchell, JF, Reynolds, JH, Hillyard, SA ERP dimostra che l'attenzione basata sulla superficie influenza la competizione interoculare durante la rivalità. (2008) Rivista di Visione. 8(3):18.1-11. DOI: 10.1167/8.3.18

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Mitchell, JF, Sundberg, KA, Reynolds, JH Modulazione differenziale della risposta dipendente dall'attenzione tra classi di cellule nell'area visiva V4 del macaco. (2007) Neuron. 55(1):131-41. DOI: 10.1016/j.neuron.2007.06.018

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Fallah, M., Stoner, GR, Reynolds, JH Selezione competitiva specifica per stimolo nell'area visiva extrastriata V4 del macaco. (2007) Atti della National Academy of Sciences degli Stati Uniti d'America. 104(10):4165-9. DOI: 10.1073/pnas.0611722104

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Bodelón, C., Fallah, M., Reynolds, JH Risoluzione temporale per la percezione di caratteristiche e congiunzioni. (2007) Journal of Neuroscience. 27(4):725-30. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3860-06.2007

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Sundberg, KA, Fallah, M., Reynolds, JH Distorsione della retinotopia dipendente dal movimento nell'area V4. (2006) Neuron. 49(3):447-57. DOI: 10.1016/j.neuron.2005.12.023

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Khoe, W., Mitchell, JF, Reynolds, JH, Hillyard, SA La selezione attentiva esogena delle superfici trasparenti sovrapposte modula i potenziali correlati agli eventi precoci. (2005) Ricerca sulla vista. 45(24):3004-14. DOI: 10.1016/j.visres.2005.04.021

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Utilizzando un paradigma di movimento trasparente, [Valdes-Sosa, M., Bobes, MA, Rodriguez, V., & Pinilla, T. (1998). Switching attention without shifting the spotlight object-based attentional modulation of brain potentials, Journal of Cognitive Neuroscience, 10, 137-151; Valdes-Sosa, M., Cobo, A., & Pinilla, T. (2000). Attention to object files defined by transparent motion, Journal of Experimental Psychological: Human Perception and Performance, 26, 488-505] hanno scoperto che quando l'attenzione è endogenamente diretta verso una superficie, gli osservatori possono segnalare in modo più affidabile la direzione di una breve traslazione della superficie segnalata rispetto a quella non segnalata. Utilizzando un modello simile [Reynolds, JH, Alborzian, S., & Stoner, GR (2003). L'attenzione stimolata esogenamente innesca la selezione competitiva delle superfici, Vision Research, 43, 59-66] ha scoperto che, anche in assenza di uno stimolo endogeno, la prima traduzione agiva come un potente stimolo esogeno che comprometteva la capacità dell'osservatore di discriminare una successiva traduzione dell'altra superficie. Abbiamo studiato le basi neurali di questo effetto di stimolo esogeno registrando i potenziali evento-correlati visivi (ERP) evocati dalle traduzioni delle superfici stimolate e non stimolate. Ai soggetti è stato assegnato il compito di valutare se la prima e la seconda traduzione fossero identiche nella direzione, e la loro prestazione risultava compromessa quando la seconda traduzione si verificava sulla superficie non stimolata, rispetto a quella stimolata. Le componenti posteriori C1 (75-110 ms) e N1 (160-210 ms) dell'ERP evocate dalla seconda traduzione della superficie stimolata erano maggiori di quelle evocate dalla traduzione della superficie non stimolata. Questi effetti di stimoli comportamentali e di ERP erano presenti anche quando le due superfici erano di colore identico e quindi non potevano essere attribuiti a modulazioni legate all'attenzione del guadagno dei canali colore. Questi risultati dimostrano che i segnali esogeni determinano una selezione preferenziale della superficie stimolata sia nelle fasi precoci che intermedie dell'elaborazione visuo-corticale.

Stoner, GR, Mitchell, JF, Fallah, M., Reynolds, JH Selezione competitiva interattiva nell'attenzione e rivalità binoculare. (2005) Progressi nella ricerca sul cervello. 149:227-34. DOI: 10.1016/S0079-6123(05)49016-0

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Reynolds, JH, Fallah, F. (2004) Neuroimaging funzionale della cognizione visiva, attenzione e prestazioni XX.: 363-380

Reynolds, JH, Chelazzi, L. Modulazione attentiva dell'elaborazione visiva. (2004) Rassegna annuale delle neuroscienze. 27:611-47. DOI: 10.1146/annurev.neuro.26.041002.131039

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Mitchell, JF, Stoner, GR, Reynolds, JH L'attenzione basata sugli oggetti determina la dominanza nella rivalità binoculare. (2004) Natura. 429(6990):410-3. DOI: 10.1038/natura02584

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Mitchell, JF, Stoner, GR, Fallah, M., Reynolds, JH La selezione attentiva delle superfici sovrapposte non può essere spiegata dalla modulazione del guadagno dei canali colore. (2003) Ricerca sulla vista. 43 (12): 1323-8.

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Reynolds, JH, Gottlieb, JP, Kastner (2003) Neuroscienze fondamentali, 2a edizione.: 1249-1272

Reynolds, JH, Desimone, R. Ruoli interagenti dell'attenzione e della salienza visiva in V4. (2003) Neuron. 37 (5): 853-63.

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Reynolds, JH, Alborzian, S., Stoner, GR L'attenzione stimolata da segnali esogeni innesca una selezione competitiva delle superfici. (2003) Ricerca sulla vista. 43 (1): 59-66.

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Fallah, M., Reynolds, JH Attenzione! Neuroni V1 in fila per l'ispezione. (2001) Neuron. 31 (5): 674-5.

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Patatine fritte, P., Reynolds, JH, Rorie, AE, Desimone, R. Modulazione della sincronizzazione neuronale oscillatoria mediante attenzione visiva selettiva. (2001) Scienza. 291(5508):1560-3. DOI: 10.1126/science.291.5508.1560

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Reynolds, JH, Pasternak, T., Desimone, R. L'attenzione aumenta la sensibilità dei neuroni V4. (2000) Neuron. 26 (3): 703-14.

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Reynolds, JH, Desimone, R. Il ruolo dei meccanismi neurali dell'attenzione nella risoluzione del problema del legame. (1999) Neuron. 24(1):19-29, 111-25.

Reynolds, JH, Chelazzi, L., Desimone, R. I meccanismi competitivi sono oggetto di attenzione nelle aree V2 e V4 dei macachi. (1999) Journal of Neuroscience. 19 (5): 1736-53.

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È ampiamente dimostrato che l'attenzione modula l'elaborazione visiva nella corteccia extrastriata. Tuttavia, i meccanismi neurali sottostanti sono sconosciuti. Un'osservazione ricorrente è che l'attenzione ha il suo maggiore impatto sulle risposte neuronali quando più stimoli compaiono contemporaneamente all'interno del campo recettivo di una cellula. Un modo per spiegare questo fenomeno è supporre che stimoli multipli attivino popolazioni di neuroni in competizione tra loro e che l'attenzione orienti questa competizione a favore dello stimolo a cui si presta attenzione. In assenza di stimoli in competizione, non vi è alcuna competizione da risolvere. Di conseguenza, l'attenzione ha un effetto più limitato sulla risposta neuronale a un singolo stimolo. Per verificare questa interpretazione, abbiamo misurato le risposte dei neuroni nelle aree V2 e V4 del macaco utilizzando un paradigma comportamentale che ci ha permesso di isolare i meccanismi di elaborazione sensoriale automatica dagli effetti attentivi. Innanzitutto, abbiamo misurato la risposta di ciascuna cellula a un singolo stimolo presentato da solo all'interno del campo recettivo o in coppia con un secondo stimolo del campo recettivo, mentre la scimmia prestava attenzione a una posizione esterna al campo recettivo. L'aggiunta del secondo stimolo in genere determinava uno spostamento della risposta del neurone verso la risposta suscitata dal secondo stimolo da solo. Successivamente, abbiamo indirizzato l'attenzione della scimmia verso un elemento della coppia. Questo ha indirizzato la risposta del neurone verso la risposta suscitata quando lo stimolo a cui si prestava attenzione appariva da solo. Questi risultati sono coerenti con l'idea che l'attenzione distorca le interazioni competitive tra neuroni, inducendoli a rispondere principalmente allo stimolo a cui si prestava attenzione. Per spiegare questi risultati, viene proposto un modello neurale quantitativo dell'attenzione.

Carpenter, GA, Grossberg, S., Reynolds, JH Uno stimatore di probabilità non parametrico ARTMAP fuzzy per problemi di riconoscimento di pattern non stazionari. (1995) Rete neurale trans IEEE 6(6):1330-6. DOI: 10.1109/72.471374

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Carpenter, GA, Grossberg, S., Markuzon, N., Reynolds, JH, Rosen, DB Fuzzy ARTMAP: un'architettura di rete neurale per l'apprendimento incrementale supervisionato di mappe multidimensionali analogiche. (1992) Rete neurale trans IEEE 3(5):698-713. DOI: 10.1109/72.159059

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Dott. John Reynolds

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