Identificato un codice epigenomico unico durante lo sviluppo del cervello umano

Identificato un codice epigenomico unico durante lo sviluppo del cervello umano

Le scoperte di Salk svelano cambiamenti dinamici nell'epigenoma che si verificano durante la formazione dei circuiti cerebrali

LA JOLLA, CA—I cambiamenti nell'epigenoma, comprese le modificazioni chimiche del DNA, possono agire come un ulteriore livello di informazioni nel genoma e si ritiene che svolgano un ruolo nell'apprendimento e nella memoria, nonché nel declino cognitivo correlato all'età. I risultati di un nuovo studio condotto da scienziati del Salk Institute for Biological Studies mostrano che il panorama della metilazione del DNA, un particolare tipo di modificazione epigenomica, è altamente dinamico nelle cellule cerebrali durante la transizione dalla nascita all'età adulta, aiutando a comprendere come le informazioni nei genomi delle cellule cerebrali siano controllate dallo sviluppo fetale all'età adulta. Il cervello è molto più complesso di tutti gli altri organi del corpo e questa scoperta apre le porte a una comprensione più approfondita di come si formano gli intricati schemi di connettività nel cervello.

"Questi risultati ampliano la nostra conoscenza del ruolo unico della metilazione del DNA nello sviluppo e nella funzione del cervello", afferma l'autore senior Joseph R. Ecker, professore e direttore del Salk's Laboratorio di analisi genomica e titolare della Cattedra di Genetica del Salk International Council. "Offrono un nuovo quadro per testare il ruolo dell'epigenoma nella funzionalità sana e nelle alterazioni patologiche dei circuiti neurali".

Da sinistra: Marga Behrens, Eran Mukamel, Terry Sejnowski, Joseph Ecker

Immagine: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

Un cervello sano è il prodotto di un lungo processo di sviluppo. La parte più anteriore del nostro cervello, chiamata corteccia frontale, svolge un ruolo chiave nella nostra capacità di pensare, decidere e agire. Il cervello realizza tutto questo attraverso l'interazione di cellule speciali come i neuroni e la glia. Sappiamo che queste cellule hanno funzioni distinte, ma cosa conferisce loro un'identità individuale? La risposta sta nel modo in cui ogni cellula esprime le informazioni contenute nel suo DNA. Le modifiche epigenomiche, come la metilazione del DNA, possono controllare quali geni vengono attivati o disattivati senza modificare le lettere dell'alfabeto del DNA (ATCG), aiutando così a distinguere i diversi tipi di cellule.

In questo nuovo studio, pubblicato il 4 luglio 2013, in ScienzeGli scienziati hanno scoperto che i modelli di metilazione del DNA subiscono un'ampia riconfigurazione nella corteccia frontale del cervello di topi e umani durante una fase dello sviluppo in cui le sinapsi, ovvero le connessioni tra le cellule nervose, crescono rapidamente. I ricercatori hanno identificato i siti esatti di metilazione del DNA in tutto il genoma del cervello, dai neonati all'adulto. Hanno scoperto che una forma di metilazione del DNA è presente nei neuroni e nella glia fin dalla nascita. Sorprendentemente, una seconda forma di metilazione del DNA "non-CG", quasi esclusiva dei neuroni, si accumula con la maturazione del cervello, diventando la forma dominante di metilazione nel genoma dei neuroni umani. Questi risultati ci aiutano a comprendere come si sviluppa l'intricato paesaggio del DNA delle cellule cerebrali durante le fasi chiave dell'infanzia.

Un nuovo studio condotto dai ricercatori del Salk fornisce le prime mappe complete dei cambiamenti epigenomici nel cervello noti come "metilazione del DNA", una modifica chimica del DNA di una cellula che può agire come un ulteriore livello di informazioni nel genoma.

Lo studio fornisce indizi su come specifici geni vengono regolati nelle cellule cerebrali fetali, giovanili e adulte, e i risultati costituiscono una base fondamentale per esplorare se i cambiamenti nei modelli di metilazione possano essere collegati a malattie umane, compresi i disturbi psichiatrici.

Immagine: Per gentile concessione di Eran Mukamel, The Salk Institute for Biological Studies

Il codice genetico del DNA è composto da quattro basi chimiche: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). La metilazione del DNA avviene tipicamente nei cosiddetti siti CpG, dove C (citosina) si trova accanto a G (guanina) nell'alfabeto del DNA. Circa l'80-90% dei siti CpG è metilato nel DNA umano. I ricercatori del Salk avevano precedentemente scoperto che nelle cellule staminali embrionali umane e nelle cellule staminali pluripotenti indotte, un tipo di cellule staminali derivate artificialmente, la metilazione del DNA può verificarsi anche quando G non segue C, da cui la "metilazione non-CG". Inizialmente, si pensava che questo tipo di metilazione scomparisse quando le cellule staminali si differenziano in specifici tipi di tessuto come le cellule polmonari o adipose. Lo studio attuale rivela che questo non avviene nel cervello, dove la metilazione non-CG compare dopo il differenziamento cellulare, solitamente durante l'infanzia e l'adolescenza, quando il cervello è in fase di maturazione.

Sequenziando i genomi del tessuto cerebrale di topo e umano, nonché dei neuroni e della glia (dalla corteccia frontale del cervello) durante le prime fasi postnatali, giovanili, adolescenziali e adulte, il team del Salk ha scoperto che la metilazione non-CG si accumula nei neuroni durante la prima infanzia e l'adolescenza, e diventa la forma dominante di metilazione del DNA nei neuroni umani maturi. "Questo dimostra che il periodo durante il quale i circuiti neurali del cervello maturano è accompagnato da un processo parallelo di riconfigurazione su larga scala dell'epigenoma neurale", afferma Ecker, che è un Howard Hughes Medical Institute e Fondazione Gordon e Betty Moore investigatore.

Lo studio fornisce le prime mappe complete di come i modelli di metilazione del DNA cambiano nel cervello di topi e umani durante lo sviluppo, costituendo una base fondamentale per esplorare se i cambiamenti nei modelli di metilazione possano essere collegati a malattie umane, inclusi i disturbi psichiatrici. Studi recenti hanno dimostrato un possibile ruolo della metilazione del DNA nella schizofrenia, nella depressione, nel suicidio e nel disturbo bipolare. "Il nostro lavoro ci permetterà di iniziare a porre domande più dettagliate su come i cambiamenti nell'epigenoma scolpiscano le complesse identità delle cellule cerebrali nel corso della vita", afferma il co-primo autore Eran Mukamel, del Salk's. Laboratorio di neurobiologia computazionale.

"Il cervello umano è stato definito il sistema più complesso che conosciamo nell'universo", afferma Ryan Lister, coautore corrispondente del nuovo articolo, in precedenza ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Ecker al Salk e ora capogruppo presso L'Università dell'Australia occidentale"Quindi forse non dovremmo sorprenderci così tanto che questa complessità si estenda al livello dell'epigenoma cerebrale. Queste caratteristiche uniche della metilazione del DNA che emergono durante le fasi critiche dello sviluppo cerebrale suggeriscono la presenza di processi regolatori precedentemente non riconosciuti che potrebbero essere coinvolti in modo critico nel normale funzionamento cerebrale e nei disturbi cerebrali."

Attualmente, vi è consenso tra i neuroscienziati sul fatto che molti disturbi mentali abbiano un'origine neuroevolutiva e derivino da un'interazione tra predisposizione genetica e influenze ambientali (ad esempio, stress precoce o abuso di droghe), il cui risultato è un'alterazione dell'attività delle reti cerebrali. La costruzione e la modellazione di queste reti cerebrali richiedono un lungo processo di maturazione in cui i diversi tipi di cellule del sistema nervoso centrale (neuroni e glia) devono perfezionare il modo in cui esprimono il loro codice genetico.

“La metilazione del DNA svolge questo ruolo”, afferma il coautore dello studio Terrence J. Sejnowski Ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute, titolare della cattedra Francis Crick e capo di Salk Laboratorio di neurobiologia computazionale"Abbiamo scoperto che i modelli di metilazione sono dinamici durante lo sviluppo del cervello, in particolare per la metilazione non-CG durante la prima infanzia e l'adolescenza, il che cambia il modo in cui pensiamo alla normale funzione e disfunzione cerebrale".

Interrompendo l'espressione trascrizionale dei neuroni, aggiunge l'autore corrispondente M. Margarita Behrens, uno scienziato del Computational Neurobiology Laboratory, "le alterazioni di questi modelli di metilazione cambieranno il modo in cui si formano le reti, il che potrebbe, a sua volta, portare alla comparsa di disturbi mentali in età avanzata".

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Joseph R. Nery, Mark Urich, Clare A. Puddifoot, Nicholas D. Johnson, Jacinto Lucero e Matthew D. Schultz del Salk Institute; Julian Tonti-Filippini dell'Università dell'Australia Occidentale; Yun Huang e Anjana Rao dell' Istituto di allergia e immunologia di La Jolla; Miao Yu e Chuan He del University of Chicago; Andrew J. Dwork e Fatemeh G. Haghighi della Columbia University; Holger Heyn e Manel Esteller di Istituto di ricerca biomedica Bellvigte; e Shijun Hu e Joseph C. Wu del Stanford University School of Medicine.

Il lavoro è stato sostenuto da Istituto Nazionale di Salute Mentale, l' Howard Hughes Medical Institute, l' Fondazione Gordon e Betty Moore, l' Istituto californiano per la medicina rigenerativa, l' Società di leucemia e linfoma, l' Consiglio di ricerca australiano Centro di fisica biologica teorica presso l'Università della California, San Diego.

Informazioni sul Salk Institute for Biological Studies:
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione di cancro, invecchiamento, Alzheimer, diabete e malattie infettive, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.

I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.