Telomeri, mitocondri e infiammazione, oh mio Dio! Tre caratteristiche dell'invecchiamento lavorano insieme per prevenire il cancro.

Telomeri, mitocondri e infiammazione, oh mio Dio! Tre caratteristiche dell'invecchiamento lavorano insieme per prevenire il cancro.

La scoperta di come i telomeri e i mitocondri comunicano per promuovere l'infiammazione apre nuove possibilità per prevenire e curare il cancro e altre conseguenze dannose dell'invecchiamento

LA JOLLA—Con l'avanzare dell'età, le estremità dei nostri cromosomi, chiamate telomeri, si accorciano gradualmente. Ora, gli scienziati del Salk hanno scoperto che quando i telomeri diventano molto corti, comunicano con i mitocondri, le centrali elettriche delle cellule. Questa comunicazione innesca una complessa serie di vie di segnalazione e innesca una risposta infiammatoria che distrugge le cellule che altrimenti potrebbero diventare cancerose.

I risultati, pubblicati in Nature l'8 febbraio 2023, potrebbe portare a nuovi modi di prevenire e curare il cancro, nonché a progettare interventi migliori per compensare le conseguenze dannose dell'invecchiamento.

La scoperta è il risultato di una collaborazione tra autori co-senior e professori Salk Jan Karlseder e Gerald Shadel, che hanno collaborato per esplorare le somiglianze che ciascuno di loro aveva trovato nelle vie di segnalazione infiammatoria. Il laboratorio di Karlseder studia la biologia dei telomeri e come questi prevengano la formazione del cancro. Il laboratorio di Shadel studia il ruolo dei mitocondri nelle malattie umane, nell'invecchiamento e nel sistema immunitario.

"Siamo stati entusiasti di scoprire che i telomeri comunicano con i mitocondri", afferma Karlseder, titolare della Cattedra Donald e Darlene Shiley. "Evidenti sinergie si instaurano in processi biologici ben controllati per avviare percorsi cellulari che uccidono le cellule che potrebbero causare il cancro".

Quando i telomeri si accorciano al punto da non riuscire più a proteggere i cromosomi dai danni, si verifica un processo chiamato "crisi" e le cellule muoiono. Questo processo naturale benefico rimuove le cellule con telomeri molto corti e genomi instabili ed è noto per rappresentare una potente barriera contro la formazione del cancro. Karlseder e il primo autore dello studio, Joe Nassour, ricercatore associato senior nel laboratorio di Karlseder, precedentemente scoperto che le cellule in crisi vengono rimosse tramite un processo chiamato autofagia, in cui il corpo si libera delle cellule danneggiate.

In questo studio, il team voleva scoprire come i programmi di morte cellulare dipendenti dall'autofagia vengono attivati durante la crisi, quando i telomeri sono estremamente corti. Eseguendo uno screening genetico utilizzando cellule cutanee umane chiamate fibroblasti, gli scienziati hanno scoperto vie di segnalazione immunitaria e infiammatoria interdipendenti – simili a quelle attraverso cui il sistema immunitario combatte i virus – che sono cruciali per la morte cellulare durante la crisi. Nello specifico, hanno scoperto che le molecole di RNA che emanano dai telomeri corti attivano i sensori immunitari chiamati ZBP1 e MAVS in un modo unico sulla superficie esterna dei mitocondri.

I risultati dimostrano importanti collegamenti tra telomeri, mitocondri e infiammazione e sottolineano come le cellule possano superare la crisi (evitando così la distruzione) e diventare cancerose quando i percorsi non funzionano correttamente.

"Telomeri, mitocondri e infiammazione sono tre tratti distintivi dell'invecchiamento che vengono spesso studiati separatamente", afferma Shadel, titolare della cattedra Audrey Geisel in Scienze Biomediche e direttore del San Diego Nathan Shock Center of Excellence in Biologia di Base dell'Invecchiamento. "I nostri risultati, che mostrano che i telomeri stressati inviano un messaggio di RNA ai mitocondri per causare infiammazione, evidenziano la necessità di studiare le interazioni tra questi tratti distintivi per comprendere appieno l'invecchiamento e, forse, intervenire per aumentare la durata della salute negli esseri umani".

"La formazione del cancro non è un processo semplice", afferma Nassour. "È un processo multifase che richiede numerose alterazioni e cambiamenti in tutta la cellula. Una migliore comprensione dei complessi percorsi che collegano telomeri e mitocondri potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie contro il cancro in futuro".

Successivamente, gli scienziati intendono esaminare ulteriormente le basi molecolari di questi percorsi ed esplorare il potenziale terapeutico di agire su questi percorsi per prevenire o curare il cancro.

Altri autori includevano Lucia Gutierrez Aguiar, Adriana Correia, Tobias T. Schmidt, Laura Mainz, Sara Przetocka, Candy Haggblom, Nimesha Tadepalle, April Williams e Maxim N. Shokhirev di Salk e Semih C. Akincilar e Vinay Tergaonkar dell'Istituto di biologia molecolare e cellulare, Singapore.

Il lavoro è stato supportato dall'Organizzazione europea per la biologia molecolare (ALTF 213-216 e ALTF 668-2019), dalla Fondazione Hewitt, dal National Cancer Institute (K99CA252447 e P30-014194), dalla Glenn Foundation for Biology of Aging Research, dalla Swiss National Science Foundation Early Postdoc Mobility Fellowship (P2ZHP3_195173), dal National Institute on Aging (AG073084, AG064049 e AG068635), dai National Institutes of Health (RO1CA227934, RO1CA234047, RO1CA228211, RO1AG077324 e R01AR069876), dalla Samuel Waxman Cancer Research Foundation, dalla Auen Foundation, dall'American Heart Association (19PABHI34610000) e dall'American Heart Association-Allen Institute (19PABHI34610000).

DOI: 10.1038/s41586-023-05710-8