Gli scienziati del Salk collegano la rapida crescita del cervello nell'autismo al danno al DNA

Gennaio 30, 2020

Gli scienziati del Salk collegano la rapida crescita del cervello nell'autismo al danno al DNA

Durante lo sviluppo, le cellule generate da persone con autismo presentano frequenti rotture nel DNA di alcuni geni

Gennaio 30, 2020

LA JOLLA—I ricercatori del Salk Institute hanno scoperto un modello unico di danno al DNA che si manifesta nelle cellule cerebrali derivate da individui con una forma macrocefalica di disturbo dello spettro autistico (ASD). L'osservazione, pubblicata sulla rivista Cell Stem Cell, aiuta a spiegare cosa potrebbe andare storto nel cervello durante la divisione e lo sviluppo cellulare, causando il disturbo.

"La divisione, o replicazione, è una delle cose più pericolose che una cellula possa fare", afferma il professor Salk Calibro arrugginito, autore principale dello studio e presidente dell'Istituto. "La maggior parte dei danni al DNA viene riparata attraverso un processo di riparazione straordinariamente efficiente, ma si verificano errori quando la velocità di divisione viene alterata geneticamente o a causa dell'ambiente, il che può portare a difetti funzionali a lungo termine".

L'ASD, un disturbo dello sviluppo della comunicazione e del comportamento, colpisce circa 1 bambino su 59 negli Stati Uniti, Secondo i Centers for Disease Control and PreventionLa ricerca sulle cause sottostanti il disturbo, nonché sui possibili trattamenti, è stata lenta.

Nel 2016, Gage e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule staminali cerebrali delle persone con la forma macrocefalica di autismo è cresciuto più velocemente rispetto alle cellule di individui non affetti. (Le cellule staminali cerebrali sono precursori di tipi di cellule più specializzati, come i neuroni.) La scoperta ha spiegato, in parte, perché molte persone con ASD presentano anche macrocefalia, ovvero teste insolitamente grandi: una maggiore proliferazione delle cellule staminali cerebrali durante lo sviluppo può portare a cervelli più grandi.

Nella nuova ricerca, Gage e i suoi colleghi hanno nuovamente esaminato queste cellule precursori neurali (NPC). Poiché tutti i tipi di cellule proliferano e maturano durante lo sviluppo embrionale, è normale che i loro filamenti di DNA a rapida replicazione accumulino piccoli errori, la maggior parte dei quali vengono corretti e non causano mai alcun danno. I ricercatori si sono chiesti se questo danno al DNA che si verifica durante lo stress della replicazione fosse più comune nei precursori neurali a rapida divisione delle persone con autismo.

I ricercatori hanno raccolto cellule cutanee da individui affetti sia da ASD che da macrocefalia, nonché da individui neurotipici (senza ASD), e hanno utilizzato la tecnologia di riprogrammazione delle cellule staminali per convertire le cellule di ogni individuo in NPC.

Il team di Gage ha utilizzato un composto chimico per indurre stress replicativo sulle cellule NPC derivate da persone senza autismo e ha studiato dove era più probabile che si accumulasse il danno al DNA. Hanno confrontato questo danno indotto nelle cellule di individui senza autismo con il punto in cui il danno al DNA si accumulava naturalmente nelle cellule di persone con autismo. Le cellule NPC di individui autistici presentavano livelli più elevati di danno al DNA, raggruppati in 36 degli stessi geni che erano stati danneggiati anche nelle cellule sane esposte a stress replicativo. E 20 di questi geni erano stati precedentemente collegati all'autismo in studi genetici separati.

"Quello che i nuovi risultati ci dicono è che le cellule delle persone con autismo macrocefalico non solo proliferano di più, ma subiscono anche naturalmente un maggiore stress da replicazione", afferma Meiyan Wang, studente laureato nel laboratorio Gage e primo autore del nuovo articolo.

La rapida proliferazione di NPC può portare sia a macrocefalia che a stress cellulare che stimola il danno al DNA, afferma. Tale danno potrebbe essere una delle fonti di mutazioni associate all'ASD. Sebbene la tecnologia utilizzata nello studio abbia indicato ai ricercatori dove si è verificato il danno al DNA, non è noto quanto di tale danno sia stato riparato prima che le cellule maturassero in neuroni adulti e quanto di esso porti a mutazioni durature.

"Vorremmo analizzare più a fondo il modo in cui lo stress da replicazione e il danno al DNA influenzano la funzione neuronale a lungo termine e se i neuroni adulti derivanti da queste cellule staminali presentano più mutazioni del solito", afferma Wang.

Altri ricercatori che hanno collaborato allo studio sono Christina Lim, Iryna Gallina, Sara Marshall e Maria Marchetto del Salk and Pei-Chi Wei e Frederick Alt del Boston Children's Hospital.

Il lavoro e i ricercatori coinvolti sono stati supportati da sovvenzioni del California Institute for Regenerative Medicine, un premio dell'AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment assegnato congiuntamente dall'American Heart Association e dal Paul G. Allen Frontiers Group, dai National Institutes of Health, dalla JPB Foundation, dal Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, da Annette C. Merle-Smith, dalla Robert and Mary Jane Engmann Foundation, dalla March of Dimes, dalla Harvard Brain Initiative, dalla Charles H. Hood Foundation, dal Charles A. King Trust Postdoctoral Research Fellowship Program, dalla Bank of America e dall'Howard Hughes Medical Institute.

DOI: 10.1016/j.stem.2019.12.013