I ricercatori del Salk tracciano l'epigenomica delle cellule staminali che imitano lo sviluppo umano precoce

I ricercatori del Salk tracciano l'epigenomica delle cellule staminali che imitano lo sviluppo umano precoce

Uno studio collaborativo aiuterà a superare gli ostacoli all'uso delle cellule staminali per curare malattie e lesioni

LA JOLLA, CA—Gli scienziati sanno da tempo che i meccanismi di controllo noti collettivamente come "epigenetica" svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo umano, ma non sapevano esattamente in che modo le alterazioni in questo strato aggiuntivo di istruzioni biochimiche nel DNA contribuiscano allo sviluppo.

Ora, nella prima analisi completa dei cambiamenti epigenetici che si verificano durante lo sviluppo, un gruppo multi-istituzionale di scienziati, tra cui diversi membri del Salk Institute for Biological Studies, ha scoperto come le modifiche nei principali marcatori epigenetici influenzino le cellule staminali embrionali umane durante la loro differenziazione in cellule specializzate nell'organismo. I risultati sono stati pubblicati il 9 maggio 2013 su Cella.

"I nostri risultati ci aiutano a comprendere i processi che si verificano durante lo sviluppo umano precoce e la differenziazione di una cellula staminale in cellule specializzate, che alla fine formano i tessuti del corpo", afferma il coautore principale. Joseph R. Ecker, professore e direttore del Salk's Laboratorio di biologia molecolare e cellulare vegetale e titolare della cattedra di genetica del Salk International Council.

Joseph R. Ecker
Laboratorio di biologia molecolare e cellulare vegetale
Ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute e la Gordon and Betty Moore Foundation
Presidente del Consiglio Internazionale Salk in Genetica

Immagini: per gentile concessione del Salk Institute for Biological Studies

Gli scienziati hanno stabilito che il programma di espressione genica codificato nel DNA è svolto da proteine che si legano ai geni regolatori e modulano l'espressione genica in risposta a stimoli ambientali. Prove sempre più numerose dimostrano ora che il mantenimento di questo processo dipende da marcatori epigenetici come la metilazione del DNA e le modificazioni della cromatina, processi biochimici che alterano l'espressione genica durante la divisione e il differenziamento delle cellule da cellule staminali embrionali in tessuti specifici. Le modifiche epigenetiche, note collettivamente come epigenoma, controllano quali geni vengono attivati o disattivati senza modificare le lettere dell'alfabeto del DNA (ATCG), fornendo alle cellule uno strumento aggiuntivo per perfezionare il modo in cui i geni controllano il macchinario cellulare.

Nel loro studio, i ricercatori del Salk e i loro collaboratori provenienti da diversi importanti istituti di ricerca degli Stati Uniti hanno esaminato lo stato iniziale delle cellule, prima e dopo il loro sviluppo in specifici tipi cellulari. Partendo da un singolo tipo cellulare – la cellula staminale embrionale umana H1, la linea di cellule staminali più studiata fino ad oggi – il team ha seguito l'epigenoma delle cellule dallo sviluppo a diversi stati cellulari, esaminando le dinamiche dei cambiamenti nei marcatori epigenetici da uno stato all'altro. Erano metilate, un processo essenziale per il normale sviluppo, o non metilate? Cosa è successo alle cellule durante lo sviluppo? Quali processi regolatori si sono verificati nella linea cellulare?

Gli scienziati hanno scoperto che le sezioni del DNA che attivano i geni regolatori, che a loro volta controllano l'attività di altri geni, tendono ad avere un numero diverso di lettere dell'alfabeto del DNA, in particolare "C" e "G", a seconda di quando questi geni regolatori vengono attivati durante lo sviluppo. Inoltre, i geni regolatori che controllano lo sviluppo precoce si trovano spesso in tratti di DNA chiamati valli di metilazione, o DMV, che sono generalmente ricchi di CG e privi di modificazioni chimiche epigenetiche note come metilazione. Di conseguenza, questi geni devono essere regolati da un altro meccanismo epigenetico, che gli autori hanno scoperto essere cambiamenti chimici chiamati modificazioni della cromatina. La cromatina è la massa di materiale – DNA e proteine – nel nucleo di una cellula che contribuisce a controllare l'espressione genica.

D'altra parte, i geni attivi nelle cellule più mature, il cui tipo di tessuto è già determinato, tendono ad essere poveri di CG e regolati dalla metilazione del DNA. I risultati suggeriscono che meccanismi epigenetici distinti regolano le fasi precoci e tardive della differenziazione delle cellule staminali embrionali.

"Gli studi epigenomici su come le cellule staminali si differenziano in diversi tipi cellulari sono un ottimo modo per comprendere lo sviluppo precoce degli animali", afferma Ecker, che è anche ricercatore presso l'Howard Hughes Medical Institute e la Gordon and Betty Moore Foundation. "Se capiamo come si originano le linee cellulari di queste cellule, possiamo capire se qualcosa va bene o male durante la differenziazione. È uno studio molto elementare, ma ha implicazioni per la produzione di tipi cellulari di buona qualità per varie terapie".

Ad esempio, afferma Matthew Schultz, uno studente laureato nel laboratorio di Ecker, "capire come avviene normalmente lo sviluppo potrebbe fornirci indizi su come invertire il processo e trasformare le normali cellule adulte in cellule staminali per rigenerare i tessuti".

Un'area in cui i risultati potrebbero rivelarsi utili è lo studio dello sviluppo tumorale. Nei tessuti normali, i DMV non sono metilati, ma nei tumori, in particolare nel cancro al seno, al colon e ai polmoni, sono ipermetilati, il che suggerisce, afferma Ecker, che le alterazioni nel meccanismo di metilazione del DNA potrebbero essere un meccanismo importante che favorisce lo sviluppo tumorale. Sono necessarie ulteriori indagini, afferma, per comprendere meglio questo processo.

Altri ricercatori coinvolti nello studio sono stati Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Joseph R. Nery, Mark A. Urich e Huaming Chen, del Salk Institute; Wei Xie, Nisha Rajagopal, R. David Hawkins, Danny Leung, Ah Young Lee, Audrey Kim, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye e Bing Ren del Ludwig Institute for Cancer Research; Zhonggang Hou, Shulan Tian, Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Pengzhi Yu, Nicholas E. Propson, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart e James A. Thomson del Morgridge Institute for Research; Pradipta Ray Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung e Michael Q. Zhang dell'Università del Texas a Dallas; John W. Whitaker, Hongbo Yang, Tao Wang, Yun Zhu, Neil C. Chi e Wei Wang dell'Università della California, San Diego; e Kran Suknuntha e Igor Sluvkin dell'Università del Wisconsin.

Lo studio è stato sostenuto da Progetto Epigenome Roadmap dei National Institutes of Health, l' National Heart, Lung and Blood Institute American Heart Association.

Informazioni sul Salk Institute
Il Salk Institute for Biological Studies è uno dei più importanti istituti di ricerca di base al mondo, dove docenti di fama internazionale affrontano questioni fondamentali delle scienze della vita in un ambiente unico, collaborativo e creativo. Concentrati sia sulla scoperta che sulla formazione delle future generazioni di ricercatori, gli scienziati del Salk forniscono contributi innovativi alla nostra comprensione di cancro, invecchiamento, Alzheimer, diabete e malattie infettive, studiando neuroscienze, genetica, biologia cellulare e vegetale e discipline correlate.

I risultati conseguiti dal corpo docente sono stati riconosciuti con numerosi riconoscimenti, tra cui premi Nobel e l'iscrizione alla National Academy of Sciences. Fondato nel 1960 dal pioniere del vaccino contro la poliomielite Jonas Salk, l'Istituto è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro e un punto di riferimento architettonico.