Riparazione delle cellule nervose dopo lesioni e malattie croniche

Riparazione delle cellule nervose dopo lesioni e malattie croniche

I ricercatori del Salk scoprono che la proteina Mitf media la funzione di riparazione nel sistema nervoso periferico dei topi, offrendo un potenziale nuovo bersaglio terapeutico

LA JOLLA—Ogni anno negli Stati Uniti si verificano più di 3 milioni di casi di neuropatia periferica, in cui i nervi esterni al cervello e al midollo spinale vengono danneggiati e causano dolore e perdita di sensibilità nelle aree colpite. La neuropatia periferica può essere causata da diabete, lesioni, malattie ereditarie, infezioni e altro ancora. Gli scienziati del Salk hanno ora scoperto nei topi un meccanismo per riparare i nervi danneggiati durante la neuropatia periferica. Hanno scoperto che la proteina Mitf aiuta ad attivare la funzione riparativa delle cellule di Schwann specializzate del sistema nervoso.

I risultati, pubblicati in Rapporti Cellulari il 28 novembre 2023, hanno il potenziale per ispirare nuove terapie che rafforzano la funzione di riparazione e curano la neuropatia periferica.

"Volevamo sapere quali meccanismi controllano la risposta al danno nei nervi periferici in diverse condizioni, come traumi acuti, disturbi genetici o malattie degenerative", afferma l'autore senior, il professor Samuele Pfaff"Abbiamo scoperto che le cellule di Schwann, cellule speciali nei nervi che proteggono e supportano gli assoni dei neuroni, entrano in uno stato di riparazione grazie a un percorso mediato dalla proteina Mitf."

Il sistema nervoso periferico è costituito da tutti i nervi che si diramano dal cervello e dal midollo spinale per fornirci le sensazioni in tutto il corpo. Ci sono molti tipi di cellule nei nervi periferici, ma Pfaff e il suo team si concentrano sulla comprensione dei neuroni, che trasmettono informazioni in tutto il sistema nervoso, e delle cellule di Schwann, che proteggono i neuroni sani e riparano quelli danneggiati.

La capacità del sistema nervoso periferico di riparare i danni è notevole, considerando che il sistema nervoso centrale, composto da cervello e midollo spinale, non è in grado di farlo. Tuttavia, i meccanismi che orchestrano questa impresa sono rimasti poco compresi.

Per scoprire come le cellule di Schwann si differenziano per iniziare a riparare i danni ai nervi periferici, i ricercatori hanno esaminato modelli murini della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), un tipo di neuropatia ereditaria.

"Quando ho iniziato questo progetto, pensavo che quando si ha una malattia genetica degenerativa dei nervi, le cellule muoiono e la guarigione non è possibile", afferma la prima autrice Lydia Daboussi, ex ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Pfaff e attuale professoressa associata presso l'UC Los Angeles. "Ma i nostri risultati mostrano che ci sono programmi genetici attivati da Mitf che riparano parte del danno causato da queste patologie croniche, e quando questi programmi vengono disattivati, i sintomi della malattia peggiorano".

Nei topi affetti da CMT, i ricercatori hanno notato che le cellule di Schwann che completavano le riparazioni presentavano alti livelli di Mitf nei loro nuclei, dove sono immagazzinate le istruzioni genetiche su come essere una cellula di Schwann e su come effettuare le riparazioni.

Dopo aver studiato questa relazione tra Mitf e cellule di Schwann, hanno scoperto che Mitf si trovava nel citoplasma delle cellule di Schwann fino a quando non ha rilevato un danno neuronale. Il danno ha poi spinto Mitf a spostarsi dal citoplasma della cellula al nucleo, dove avrebbe indirizzato la cellula di Schwann verso le riparazioni.

Per convalidare l'importanza di Mitf nella creazione di cellule di Schwann riparative, i ricercatori hanno rimosso completamente Mitf. Sia nei casi di trauma che di CMT, la riparazione dei nervi si è arrestata in assenza di Mitf, dimostrando che Mitf è necessario per la riparazione e la rigenerazione dei nervi periferici.

Secondo Daboussi, Mitf agisce come un estintore. Sempre presente, nella cella di Schwann, inosservato finché non si verifica un danno. E quando si verifica il danno, Mitf è pronto a intervenire e attiva immediatamente le funzioni di riparazione della cella.

La cosa più sorprendente, ha osservato Pfaff, è che Mitf stava orchestrando queste riparazioni durante una malattia cronica come la CMT.

"Sfruttare i programmi di riparazione delle cellule di Schwann ha un grande potenziale nel trattamento delle malattie croniche", afferma Pfaff, anche titolare della cattedra Benjamin H. Lewis al Salk. "È possibile che con terapie mirate, possiamo stimolare un maggior numero di cellule di Schwann a riparare i danni ai nervi periferici e portare a termine tali riparazioni nei casi cronici. Inoltre, ora che abbiamo una migliore comprensione dei meccanismi di riparazione, possiamo verificare se è possibile avviare riparazioni anche nel tronco encefalico e nel midollo spinale".

In futuro, i ricercatori intendono concentrarsi più specificamente sulla neuropatia diabetica, la neuropatia periferica più comune. Sperano anche di esplorare terapie che rafforzino questo percorso di riparazione per creare più cellule di Schwann programmate per riparare il danno, indipendentemente dal fatto che la causa sia un trauma, una predisposizione genetica o uno sviluppo nel tempo.

Altri autori includono Giancarlo Costaguta, Miriam Gullo, Nicole Jasinski, Veronica Pessino, Brendan O'Leary, Karen Lettieri e Shawn Driscoll di Salk.

Il lavoro è stato sostenuto dal Sol Goldman Charitable Trust, dall'Howard Hughes Medical Institute, dal National Institutes of Health (sovvenzioni NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195, S10 OD023427, S10 OD026929, 1 RO1 NS123160-01), da una borsa di studio George E. Hewitt, da una borsa di studio Salk Women & Science e da una borsa di studio Jonas Salk.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113282