Nuovo ruolo per un fattore scatenante dei tumori metastatici

Nuovo ruolo per un fattore scatenante dei tumori metastatici

Gli scienziati del Salk scoprono il meccanismo di un gene per indirizzare meglio la terapia contro il cancro

LA JOLLA — I tumori metastatici dell'ovaio, della prostata e del seno sono notoriamente difficili da trattare e spesso mortali. Ora, i ricercatori del Salk Institute hanno svelato un nuovo ruolo per la proteina CDK12. I risultati sono stati pubblicati nella versione cartacea di Geni e sviluppo aprile 1, 2019.

"Circa il 3-5 percento dei tumori alla prostata, alle ovaie e al seno contengono mutazioni nel gene CDK12 e studi recenti hanno dimostrato che questo sottoinsieme risponde in modo unico ai farmaci immunoterapici, mentre la maggior parte di questi tumori non risponde", afferma il professor Salk. Caterina Jones, autore senior dell'articolo. "Ciò suggerisce che, per la maggior parte di questi tumori privi di mutazione CDK12, gli inibitori chimici di CDK12 potrebbero essere utilizzati per rendere il cancro più facilmente eliminabile dai farmaci chemioterapici e potenzialmente più sensibile anche ai trattamenti immunoterapici". I risultati suggeriscono che potrebbe essere un bersaglio farmacologico per molti tumori che si sono diffusi in tutto il corpo.

Analizzando il ruolo di CDK12 nella protezione delle cellule dalla chemioterapia, il team ha scoperto un nuovo gruppo di geni controllati da CDK12, tra cui molti geni regolati da un'altra proteina chiamata mTORC1, che controlla il metabolismo delle cellule tumorali. Sebbene CDK12 sia localizzata prevalentemente nel nucleo della cellula, collabora con mTORC1 per controllare il processo di traduzione, un passaggio importante nella creazione di una nuova proteina all'interno della cellula.

"CDK12 è un gene recentemente identificato che controlla l'espressione dei geni necessari per la riparazione del DNA, ma il suo meccanismo e la sua funzione dettagliati stanno appena iniziando a essere esplorati", afferma il primo autore Seung Choi, ex scienziato dello staff e attuale collaboratore di ricerca del Salk. "Pertanto, se CDK12 viene inibito, la cellula non può riparare il DNA in modo efficiente e le cellule sono più inclini a morire in risposta alla chemioterapia. Volevamo capire come CDK12 potesse essere coinvolto nel cancro per migliorare le opzioni di trattamento".

In collaborazione con il laboratorio del professor Salk Alan Saghatelian, il team è stato in grado di identificare geni specifici regolati da CDK12 a livello di traduzione. È stato scoperto che diverse centinaia di geni sono controllati da CDK12 in questo nuovo modo, molti dei quali sono legati alla crescita delle cellule tumorali.

Con sorpresa dei ricercatori, molti degli altri geni regolati da CDK12 recentemente identificati erano fondamentali per la divisione cellulare (mitosi). Studi di imaging microscopico condotti da Seongjae Kim, ricercatore post-dottorato al Salk, hanno rivelato che CDK12 aiutava i cromosomi a condensarsi e poi a separarsi, dando vita a due cellule distinte. Questo ruolo di CDK12 nell'espressione di un'intera rete di geni necessari per la mitosi era del tutto sconosciuto.

"Abbiamo scoperto un nuovo percorso di traduzione di cui nessuno sapeva l'esistenza, utilizzato da molti dei fattori coinvolti nella divisione cellulare, in particolare nella separazione dei cromosomi", afferma Jones, titolare della cattedra Edwin K. Hunter presso il Regulatory Biology Laboratory. "Queste nuove informazioni sul ruolo di CDK12 ci aiutano a comprendere la disorganizzazione delle cellule tumorali e anche come gli inibitori chimici di CDK12 possano contribuire a ucciderle. I risultati suggeriscono che gli inibitori mirati di CDK12 potrebbero anche bloccare parti del percorso mTOR e agire in sinergia con gli inibitori mTOR o gli inibitori mitotici, componenti importanti delle attuali terapie".

Gli scienziati stanno ora studiando il modo in cui la CDK12 viene inibita nelle cellule normali, il che potrebbe suggerire nuovi approcci per bloccare l'attività della CDK12 nella terapia cellulare del cancro metastatico.

Tra gli altri autori figurano Thomas F. Martinez, Seongjae Kim, Cynthia Donaldson, Maxim N. Shokhirev e Alan Saghatelian.

Il lavoro è stato finanziato dalla Jean Hahn Hardy Fellowship, dalla Salk Alumni Fellowship, dai Pioneer Fund Scholar Awards e dai National Institutes of Health (NRSA F32GM123685, 5R01HD092215 e R01CA125535).

DOI: 10.1101/gad.322339.118