Come l'insulina regola i livelli di zucchero nel sangue: i topi luminosi illuminano la strada

5 settembre 2007

Come l'insulina regola i livelli di zucchero nel sangue: i topi luminosi illuminano la strada

5 settembre 2007

La Jolla, CA – Grazie all'aiuto di topi geneticamente modificati, i cui fegati si sono trasformati in lampadine luminose, i ricercatori del Salk Institute for Biological Studies hanno fatto luce sulle basi di un problema di salute insidioso e in crescita: il diabete di tipo II.

Nello studio pubblicato nell'edizione online anticipata del 5 settembre di NatureI ricercatori riferiscono che una proteina chiamata TORC2 funge da punto di controllo biochimico chiave che collega l'alimentazione, l'insulina e l'elevata produzione di zucchero nel sangue nel fegato. I risultati evidenziano TORC2 e un enzima chiamato SIK2 come potenziali bersagli farmacologici per il trattamento del diabete di tipo II.

Si stima che 21 milioni di americani soffrano di diabete di tipo II, o "ad esordio nell'adulto", e altri 54 milioni di una condizione chiamata prediabete, in cui i livelli di zucchero nel sangue rimangono anormalmente alti anche dopo il digiuno. Secondo i Centers for Disease Control and Prevention, un americano su tre nato nel 2000 svilupperà il diabete, una malattia incurabile che può portare a cecità, insufficienza renale, malattie cardiache e altre gravi debilitazioni.

Il problema inizia durante la gluconeogenesi, un processo attraverso il quale lo zucchero nel sangue viene prodotto nel fegato, spiega Marc Montminy, Ph.D., professore presso i Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology, che ha guidato lo studio. Durante il digiuno, la gluconeogenesi mantiene stabili i livelli di zucchero nel sangue aumentando la produzione di glucosio. Dopo un pasto, l'ormone insulina normalmente riduce la gluconeogenesi, assicurando che i livelli di zucchero nel sangue non aumentino troppo. "Ma nelle persone con insulino-resistenza, i livelli di zucchero nel sangue sono elevati perché la gluconeogenesi continua quando non dovrebbe, aumentando il rischio di sviluppare diabete di tipo II", afferma Montminy.

Vent'anni fa, Montminy scoprì un interruttore metabolico, una proteina chiamata CREB, che risponde a vari segnali fisiologici attivando e disattivando diverse reti geniche nell'organismo. Durante i periodi di digiuno, quando le scorte di zucchero nel sangue sono basse, ad esempio, CREB attiva la glucooneogenesi nel fegato. Recentemente, il team di Montminy ha identificato un secondo componente essenziale dell'interruttore CREB, una proteina chiamata TORC2, che si lega a CREB e ne consente il funzionamento.

Sebbene i ricercatori avessero stabilito che TORC2 fosse essenziale per la produzione di zucchero durante il digiuno, erano molto interessati a comprendere il ruolo della proteina durante l'alimentazione. Questa conoscenza avrebbe potuto fornire loro indizi sulle cause dell'insulino-resistenza.

Per scoprire come l'alimentazione e l'insulina influenzino TORC2, i ricercatori, guidati dai borsisti post-dottorato Renaud Dentin e Yi Liu, hanno inserito nei topi da laboratorio il gene della luciferasi, che produce la luminosità delle code delle lucciole. Hanno modificato il gene in modo tale che potesse essere attivato nel fegato solo dall'interruttore CREB/TORC2. Quando il gene veniva attivato, l'enzima luciferasi provocava l'illuminazione del fegato. Utilizzando una telecamera sensibile, la luce – una misura diretta dell'attività di CREB/TORC2 – poteva essere rilevata e misurata dall'esterno dei topi vivi. Utilizzando tecniche biochimiche e genetiche per modificare i livelli di varie molecole nel percorso, tra cui insulina e TORC2, i ricercatori hanno misurato l'effetto di queste modifiche sulla quantità di luce emessa dal fegato.

Gli esperimenti hanno rivelato che l'aumento di insulina durante l'alimentazione disattivava l'interruttore CREB/TORC2. L'insulina attivava prima un enzima epatico chiamato SIK2, che a sua volta inattivava TORC2 marcandolo chimicamente con un gruppo fosfato. Il gruppo fosfato in eccesso faceva sì che TORC2 abbandonasse il nucleo cellulare, dove doveva trovarsi per attivare i geni. Una volta che la proteina lasciava il nucleo, scoprirono i ricercatori, veniva distrutta dal proteasoma, il meccanismo di degradazione proteica della cellula.

"È necessario che TORC2 venga sottoregolato dalla fosforilazione durante l'alimentazione. In caso contrario, l'intero programma gluconeogenico rimane attivo e i livelli di glucosio aumentano", afferma Montminy. Comprendere questi ruoli chiave di TORC2 e SIK2, sottolinea, evidenzia il loro potenziale come bersagli farmacologici per arginare l'aumento della glicemia a digiuno.

Ma un giorno i topi luminosi potrebbero fare di più che illuminare la relazione tra alimentazione, digiuno e commutazione CREB/TORC2. "Poiché i topi con luciferasi forniscono una visione diretta del metabolismo del glucosio nel fegato, questo approccio di imaging potrebbe essere utile nella valutazione di potenziali farmaci per il trattamento del diabete di tipo II", afferma Montminy.

Tra i ricercatori che hanno contribuito allo studio figurano i ricercatori post-dottorato Susan Hedrick, PhD., Thomas Vargas, PhD., e lo studente laureato Jose Heredia, presso i Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology del Salk Institute, Seung-Hoi Koo, PhD., ex ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Montminy e ora presso la Sungkyunkwan University School of Medicine in Corea, e il professor John Yates III, PhD., presso lo Scripps Research Institute di La Jolla, California.

Il Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, è un'organizzazione indipendente senza scopo di lucro dedicata alle scoperte fondamentali nelle scienze della vita, al miglioramento della salute umana e alla formazione delle future generazioni di ricercatori. Il Dott. Jonas Salk, il cui vaccino contro la poliomielite ha praticamente debellato la malattia invalidante poliomielite nel 1955, ha inaugurato l'istituto nel 1965 grazie alla donazione di un terreno da parte della città di San Diego e al sostegno finanziario della March of Dimes.